カルナバイオサイエンス(株)【4572】の掲示板 2024/10/23〜

みつけた。なぜかタイトルが違った
以前の化合物は経口バイオアベイラビリティが低いという課題があったらしく、新たな化合物を発見したみたいだね

背景
トランスフォーミング増殖因子β (TGF-β)は免疫抑制性サイトカインであり、腫瘍微小環境(TME)における免疫抑制を誘導することでがんの進行に重要な役割を果たします。Activin受容体様キナーゼ(ALK)は、Smadタンパク質のリン酸化を介してTGF-βファミリーのシグナル伝達を担っています。特にALK5(TGFβR1としても知られる)依存性のTGF-βシグナル経路は、抗がん免疫に影響を与えることで腫瘍進行を促進するTMEの重要な因子と考えられています。そのため、ALK5はがん免疫療法におけるTGF-βシグナル経路への介入のための魅力的な創薬標的です。

研究内容と方法
研究チームは以前、ALK5の強力な阻害剤としてピリジル-ピラゾール基を持つ新規チアゾール類似体を報告しましたが、これらの化合物は不 良なin vitro ADME特性により、マウスでの経口バイオアベイラビリティが低いという問題がありました。本研究では、単剤および抗PD-1抗体との併用で抗腫瘍活性を示す経口投与可能なALK5阻害剤HM-279の発見を報告しています。

結果と結論
HM-279は経口投与可能な強力なALK5阻害剤として開発されました。主な特徴：
ピリジン部分を脂肪族基に置換することでTrk選択性が大幅に改善
良好な経口バイオアベイラビリティを示す
A549細胞においてTGF-β依存性のSmad3リン酸化を強力に抑制
CT26.WTマウスモデルにおいて、単剤および抗PD-1抗体との併用で強力な抗腫瘍効果を示す
CD8+ T細胞免疫を介した作用機序