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T-LAK細胞指向性タンパク質キナーゼ(TOPK)は、腫瘍細胞の悪性増殖を強力に促進し、腫瘍進行の原因であると考えられています。乾癬は、ケラチノサイトの異常な増殖を特徴とする一般的な炎症性皮膚疾患です。しかし、乾癬におけるTOPKの役割は十分に解明されていません。本研究は、乾癬におけるTOPKの発現と役割、および乾癬の軽減におけるTOPK阻害剤の役割を調査することを目的としています。乾癬患者と乾癬モデルマウスに由来するGene Expression Omnibusデータセットが分析のためにスクリーニングされました。乾癬患者の皮膚標本は、TOPKの発現と局在を調べるためにTOPK免疫組織化学染色用に収集されました。次に、TOPK発現パターンをさらに確認するために乾癬マウスモデルが確立されました。次に、TOPK阻害剤を適用して、乾癬の進行におけるTOPKの役割を調査しました。最後に、細胞増殖アッセイ、アポトーシスアッセイ、および細胞周期分析を実施し、関与する潜在的なメカニズムを調査しました。私たちの研究では、乾癬患者と乾癬モデルマウスの両方の病変でTOPKがアップレギュレーションされており、TOPKレベルが乾癬の進行と正の相関関係にあることが示されました。TOPKは乾癬病変でアップレギュレーションされており、主に表皮ケラチノサイトで発現していました。さらに、表皮ケラチノサイトのTOPKレベルは表皮増殖と正の相関関係がありました。さらに、TOPK阻害剤OTS514の局所適用は、病気の重症度と表皮増殖を明らかに緩和しました。メカニズム的には、TOPKを阻害すると、ケラチノサイトのG2/M期停止とアポトーシスが誘導され、それによって表皮増殖と病気の進行が緩和されます。総合的に、この研究は、ケラチノサイトにおける TOPK の上方制御が乾癬の進行を促進し、TOPK を阻害すると表皮増殖と乾癬の進行が緩和されることを明らかにしました。 キーワード: G2/M 停止、TOPK、ケラチノサイト、乾癬、標的療法。
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クライオ電子顕微鏡で酵素タンパク質の動的構造を可視化 -従来の酵素反応理論を立体構造から見直す成果-(SPring 8 プレスリリース) 理化学研究所(理研)放射光科学研究センター生命系放射光利用システム開発チームの中迫雅由客員主管研究員、若林大貴研修生、大出真央客員研究員(研究当時)の研究チームは、クライオ電子顕微鏡[1]観察によって動作中に現れる複数の酵素タンパク質[2]の立体構造を可視化することに成功しました。 本研究の方法と成果は、タンパク質の動的構造の解明や創薬開発に貢献すると期待できます。 今回、研究チームは、グルタミン酸脱水素酵素[3]の反応溶液中での立体構造をクライオ電子顕微鏡を使って調べ、化学反応に至る四つの構造変化を可視化することに成功しました。その結果、反応を記述する理論で仮定される酵素-補酵素-基質の複合状態が、少なくとも三つあり、そのうちの一つの状態だけが化学反応に関わっていることが明らかになりました。 本研究は、科学雑誌『Scientific Reports』オンライン版(5月15日付)に掲載されました。 論文情報 CryoEM-sampling of metastable conformations appearing in cofactor-ligand association and catalysis of glutamate dehydrogenase CryoEM observations of the frozen-hydrated specimens in the initial and steady stages were performed using a CRYO ARM300 system (JEM-Z300FSC; JEOL, Tokyo, Japan)
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2024年05月27日 住友化学は、新規有効成分ピリダクロメチル(一般名)を含有する殺菌剤「フセキ®フロアブル」※1の国内販売を、5月27日より開始いたします。 ピリダクロメチルは、住友化学がB2020(2020年までに主要市場向けの農薬登録申請を完了するパイプライン)の一剤として独自に発明した、全く新しい化合物グループに分類される殺菌剤です。新規の作用性を有し※2、現在問題となっている既存薬剤の耐性菌にも有効です。 「フセキ®フロアブル」はピリダクロメチルを含有する製品として世界で初めて販売されるものとなり、既存薬剤の耐性菌が問題となっているだいずの紫斑病やてんさいの褐斑病の防除に寄与することが期待されています。今回、本州以南で当社および関係会社である協友アグリ株式会社から販売を開始し、2025年以降には、北海道にて当社およびホクサン株式会社から販売される予定です。 現在、ピリダクロメチルを含有する製品として、野菜のうどんこ病や小麦の紅色雪腐病といった病害の防除剤としての開発も進めています。また、海外でのピリダクロメチルを含有する製品の開発も検討しています。 住友化学は、引き続き、持続可能な農業に貢献するため、環境負荷を低減する革新的な製品の研究開発に注力し、新たなソリューションを農業生産者に提供することで、世界的に需要の高まる安全・安心な食料の安定供給に貢献してまいります。 ※1 「フセキ®」は住友化学の登録商標です。 ※2 糸状菌の細胞骨格のひとつである微小管は主にチューブリンと呼ばれるタンパク質によって構成されます。本化合物はチューブリンに結合して殺菌作用を示しますが、その結合部位は既存のチューブリン重合阻害剤とは異なるため、交差耐性を示しません。
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続き メチルグリオキサールと癌の関係 MGO はグルコースの代謝物です。これは、細胞がエネルギーを生成するために糖、主にグルコースとフルクトースを分解するときに生成される副産物です。MGO は BRCA2 タンパク質を一時的に破壊し、細胞内のタンパク質レベルを低下させ、腫瘍形成を防ぐ能力を阻害します。体が分解する必要がある糖が増えるほど、この化学物質のレベルが高くなり、悪性腫瘍を発症するリスクが高くなります。 コング博士は、「メチルグリオキサールの蓄積は、活発な代謝を行っている癌細胞で見られます。食生活が不健康な人は、メチルグリオキサールの濃度が通常より高くなることもあります。私たちが発見した関連性は、糖尿病、肥満、不健康な食生活が癌のリスクを高める理由を説明するのに役立つかもしれません」と説明しています。 「例えば、砂糖や精製炭水化物を多く含む不健康な食事は、血糖値の急上昇を引き起こすことが知られています。私たちは現在、これらの点を結びつけるために、より大規模ながんコホートを調査しています」とコング博士は結論付けています。 食事とがんの関係 オプトヘルスの医療ディレクター、シンプソン博士は、大紀元に宛てた電子メールで次のように語った。「銃に弾を込めるのは遺伝子ですが、引き金を引くのはあなたのライフスタイルです。あなたが口にする食べ物はどれも情報です。長寿遺伝子を活性化するか、死滅遺伝子を活性化するかのどちらかです。つまり、がんは個人の食生活によって大部分が自己誘発されるのです。」 ケンブリッジ大学出版局が2018年に発表した研究では、砂糖入りのソフトドリンクの摂取量が多いと肥満関連のがんのリスクが高まるという関連性が明らかになった。 2020年にアメリカ臨床栄養学誌に発表された研究では、糖分はがん、特に乳がんのリスク要因となる可能性があると結論づけられている。がん細胞は糖分を貪欲に摂取し、正常細胞の200倍の速度で糖分を消費する。
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砂糖ががん細胞に栄養を与えるという話を聞いたことがあるかもしれませんし、それを裏付ける証拠もあります。しかし、この話で欠けていたのは、砂糖が「どのように」がんに栄養を与えるのかという徹底的な理解でした。 体内で糖が分解される際に放出される化学物質が、腫瘍の形成を防ぐ遺伝子発現も抑制することがわかった。 これまでは、悪性腫瘍が形成される前に、がん予防遺伝子が永久に不活性化されなければならないと考えられていました。しかし、この最近の発見は、体がブドウ糖を分解するたびに放出される化学物質、メチルグリオキサール(MGO)が、がん予防メカニズムを一時的にオフにできることを示唆しています。 コング博士は続けて、「私たちは、内因的に合成された代謝物が、がん予防遺伝子(BRCA2として知られる)を阻害することで、がん発症の早期警告サインであるDNAの欠陥を引き起こす可能性があることを発見しました。」 BRCA2 は DNA を修復し、腫瘍の成長と癌細胞の増殖を抑制するタンパク質の生成を助ける遺伝子です。BRCA2 遺伝子の変異は、主に乳癌、卵巣癌、およびその他の癌の発症リスクの上昇と関連しています。BRCA2 遺伝子の欠陥のあるコピーを持つ人は、MGO による DNA 損傷の影響を受けやすいです。 しかし、この研究では、がん素因のない人でも、MGO レベルの上昇によりがんを発症するリスクが高まることが示されました。この研究では、血糖値が慢性的に高くなると、がんリスクが複合的に高まる可能性があることが分かりました。 コング博士によると、「この研究は、メチルグリオキサールがBRCA2などの腫瘍抑制因子の機能を阻害する影響を示しており、不健康な食生活や糖尿病の制御不能を繰り返すと、時間の経過とともに「蓄積」してがんのリスクが増加する可能性があることを示唆しています。」
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メチルグリオキサールと癌の関係 MGO はグルコースの代謝物です。これは、細胞がエネルギーを生成するために糖、主にグルコースとフルクトースを分解するときに生成される副産物です。MGO は BRCA2 タンパク質を一時的に破壊し、細胞内のタンパク質レベルを低下させ、腫瘍形成を防ぐ能力を阻害します。体が分解する必要がある糖が増えるほど、この化学物質のレベルが高くなり、悪性腫瘍を発症するリスクが高くなります。 コング博士は、「メチルグリオキサールの蓄積は、活発な代謝を行っている癌細胞で見られます。食生活が不健康な人は、メチルグリオキサールの濃度が通常より高くなることもあります。私たちが発見した関連性は、糖尿病、肥満、不健康な食生活が癌のリスクを高める理由を説明するのに役立つかもしれません」と説明しています。 「例えば、砂糖や精製炭水化物を多く含む不健康な食事は、血糖値の急上昇を引き起こすことが知られています。私たちは現在、これらの点を結びつけるために、より大規模ながんコホートを調査しています」とコング博士は結論付けています。 食事とがんの関係 オプトヘルスの医療ディレクター、シンプソン博士は、大紀元に宛てた電子メールで次のように語った。「銃に弾を込めるのは遺伝子ですが、引き金を引くのはあなたのライフスタイルです。あなたが口にする食べ物はどれも情報です。長寿遺伝子を活性化するか、死滅遺伝子を活性化するかのどちらかです。つまり、がんは個人の食生活によって大部分が自己誘発されるのです。」 ケンブリッジ大学出版局が2018年に発表した研究では、砂糖入りのソフトドリンクの摂取量が多いと肥満関連のがんのリスクが高まるという関連性が明らかになった。 2020年にアメリカ臨床栄養学誌に発表された研究では、糖分はがん、特に乳がんのリスク要因となる可能性があると結論づけられている。がん細胞は糖分を貪欲に摂取し、正常細胞の200倍の速度で糖分を消費する。
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砂糖ががん細胞に栄養を与えるという話を聞いたことがあるかもしれませんし、それを裏付ける証拠もあります。しかし、この話で欠けていたのは、砂糖が「どのように」がんに栄養を与えるのかという徹底的な理解でした。 体内で糖が分解される際に放出される化学物質が、腫瘍の形成を防ぐ遺伝子発現も抑制することがわかった。 これまでは、悪性腫瘍が形成される前に、がん予防遺伝子が永久に不活性化されなければならないと考えられていました。しかし、この最近の発見は、体がブドウ糖を分解するたびに放出される化学物質、メチルグリオキサール(MGO)が、がん予防メカニズムを一時的にオフにできることを示唆しています。 コング博士は続けて、「私たちは、内因的に合成された代謝物が、がん予防遺伝子(BRCA2として知られる)を阻害することで、がん発症の早期警告サインであるDNAの欠陥を引き起こす可能性があることを発見しました。」 BRCA2 は DNA を修復し、腫瘍の成長と癌細胞の増殖を抑制するタンパク質の生成を助ける遺伝子です。BRCA2 遺伝子の変異は、主に乳癌、卵巣癌、およびその他の癌の発症リスクの上昇と関連しています。BRCA2 遺伝子の欠陥のあるコピーを持つ人は、MGO による DNA 損傷の影響を受けやすいです。 しかし、この研究では、がん素因のない人でも、MGO レベルの上昇によりがんを発症するリスクが高まることが示されました。この研究では、血糖値が慢性的に高くなると、がんリスクが複合的に高まる可能性があることが分かりました。 コング博士によると、「この研究は、メチルグリオキサールがBRCA2などの腫瘍抑制因子の機能を阻害する影響を示しており、不健康な食生活や糖尿病の制御不能を繰り返すと、時間の経過とともに「蓄積」してがんのリスクが増加する可能性があることを示唆しています。」
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分解物質-抗体複合体 (DAC) Cullgen の標的タンパク質分解剤の多くは、小分子として直接送達されるように設計されています。化学リンカーを介して分解剤分子を抗体に結合し、分解剤抗体複合体 ( DAC)を形成することには大きな利点があります。 抗体は 、侵入者によって生成される抗原として知られる分子に結合することによって外来侵入者と戦うために、体の免疫系によって生成されるタンパク質です抗体は非常に高い選択性と親和性で抗原に結合します。抗原ががん細胞などの特定の細胞型の表面で発現すると、抗体がそれらの特定のがん細胞を見つけて結合します。 DAC は、抗体のがん細胞標的化能力を利用して、標的タンパク質分解物質をピンポイントで送達します。 DACで使用される場合、抗体は標的癌細胞の表面に発現する特定の抗原を標的とするように設計されます。 DAC の抗体部分が目的の抗原に結合すると、DAC は標的癌細胞に取り込まれ、分解物質を放出します。次に、分解剤は、病気の原因となる細胞内がんタンパク質を標的として分解します。このようにして、DAC により分解剤を標的がん細胞に直接かつ選択的に送達できるようになり、オフターゲット送達や望ましくない毒性の可能性を最小限に抑えながら、医薬品の全体的な治療指数が向上します。 DACの利点 抗体に付加されたペイロードとしてデグレーダーを使用すると、従来の抗体薬物複合体 (ADC) 療法に比べて、次のようないくつかの利点が得られます。 標的タンパク質分解剤に固有の触媒機構は、所望の有効性レベルを達成するために、より少量の特定の分解剤を使用する必要があることを意味します。カルゲン分解剤の多くは非常に強力で、DC50 または IC50 値が 1 桁 (またはそれ以下) ナノモル範囲にあるため、抗癌ペイロードとして使用するのが非常に望ましいものとなっています。 カルゲン分解酵素は、非常に強力であることに加えて、特定の病気の原因となるタンパク質に対して非常に特異的でもあります。このような選択性の向上は、従来の ADC に見られる標準的な細胞毒性ペイロードを使用した場合には得られない望ましい特性です。標的タンパク質分解剤と抗体を組み合わせることで、分解剤の選択性と触媒活性の恩恵を受けると同時に、抗体療法によって提供されるがん細胞標的化能力も実現できます。この組み合わせの主な利点の 1 つは、DAC によってオフターゲット毒性が軽減され、治療指数が向上することです。 DAC を使用すると、適切な経口バイオアベイラビリティ、代謝安定性、血漿結合を達成する必要性など、従来の標的タンパク質分解剤の開発時に通常直面する多くの課題が軽減または解消される可能性があり、同時にタンパク質分解剤の最適化プロセスも合理化されます。
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凄いの始めたなー もっと早く完成してほしい。。。 世界初の歯の再生治療薬の臨床試験(治験)を、北野病院(大阪市)や京都大学発スタートアップのトレジェムバイオファーマ(京都市)などの研究グループが世界で初めて始める。生まれつき歯が足りない「先天性無歯症」の人を対象に今年9月からスタートし、2030年の実用化を目指す。将来的に虫歯などで永久歯を失った場合の治療にも活用していく構え。 新たな歯の成長を抑制する特定のタンパク質の働きを抑える抗体製剤を投与することにより、歯の数が生まれつき足りない先天性無歯症の人の歯を生やすほか、後天的な欠損に対しては、永久歯の次の「歯の芽」の成長を促す効果が期待される。これまでの実験には、京大や製剤を開発したトレジェムバイオファーマのほかに、複数の大学の研究機関や、原薬輸送、薬剤製造、実験動物の確保などを担う企業が携わっている。 関連銘柄としては、トレジェムバイオファーマへの出資を通じて、ライフサイエンス分野の次世代事業の創出に取り組む化学品商社の三洋貿易<3176.T>や、投資事業子会社がトレジェムバイオファーマに出資する新日科学<2395.T>、FVC<8462.T>が浮上する。
免疫応答の制御に関与する薬物標…
2024/06/03 10:41
免疫応答の制御に関与する薬物標的タンパク質が神経膠芽腫において有望な結果を生み出す 免疫応答の調節に関与するタンパク質を標的とする薬剤は、神経膠芽腫患者に有望である可能性があるとダナ・ファーバー研究者らは報告している。イブジラストという薬剤は、神経膠芽腫患者で高レベルに産生され、がんに対する免疫反応を妨げる可能性がある MIF と呼ばれるタンパク質を阻害します。第1b/2a相試験では、新たに診断された神経膠芽腫の患者36名と再発性膠芽腫の患者26名が、毎日のイブジラストと月1サイクルの化学療法剤であるテモゾロミドで治療されました。 6か月の無増悪生存率は、新たに診断された神経膠芽腫の患者では44%、再発性神経膠芽腫の患者では31%でした。生存率は過去に報告されている生存率と同等でしたが、臨床研究では、チェックポイント阻害剤として知られる免疫療法薬と併用すると膠芽腫患者においてこの薬剤の効果がより高まる可能性が示唆されており、この併用は潜在的に有望な治療法となります。 研究タイトル: 新規診断および再発神経膠芽腫患者における MN-166 (イブジラスト) とテモゾロミドの併用を評価する第 1b/2a 相研究 口頭抄録番号: 2016 年 セッション:迅速口頭抄録セッション - 中枢神経系腫瘍。 2024 年 6 月 2 日、午後 1 時 (東部標準時間) 発表者: Gilbert Youssef, MD 上級著者: Patrick Wen, MD