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ブラゼクの研究チームは、CDK11を選択的に標的とする抗がん化合物OTS964がスプライシングプロセスに影響を及ぼすことを示しました。CDK11がスプライソソームの活性化に及ぼす影響は、それまで知られていませんでした。ダリボル・ブラゼクと彼の同僚の研究結果は、スプライシングと遺伝子発現の研究に新たな道を開くものです。CDK11阻害によるスプライシングの調整は、将来の治療への応用にもつながる可能性があります。
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要とする主要な制御ステップです。スプライシング因子3Bサブユニット1(SF3B1)タンパク質(U2小核リボ核タンパク質6のサブユニット)は、スプライソソームの活性化中にリン酸化されます7-10が、それを担うキナーゼは特定されていません。ここでは、サイクリン依存性キナーゼ11(CDK11)がSF3B1と会合し、スプライソソームの活性化中にそのN末端のトレオニン残基をリン酸化することを説明します。リン酸化は、活性化スプライソソーム(B act複合体と呼ばれる)における SF3B1 と U5 および U6 snRNA との関連にとって重要であり、リン酸化は CDK11 の強力かつ選択的な阻害剤である OTS964 によって阻害できます。CDK11 の阻害は、スプライソソームの前触媒複合体 B から活性化複合体 B actへの移行を防ぎ、広範囲にわたるイントロンの保持と、pre-mRNA およびクロマチン上の非機能的スプライソソームの蓄積につながります。私たちは、スプライソソームの組み立てとスプライシングの調節における CDK11 の中心的役割を実証し、OTS964 をスプライソソームの活性化とスプライシングを抑制する高度に選択的な CDK11 阻害剤として特徴付けています。
https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.translate.goog/36104565/
© 2022. 著者は、Springer Nature Limited の独占的ライセンスを受けています。
PubMed免責事項 -
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みやび氏にお応えする前にフクアカビョウが完治してないこの一点 フライデーネタは寅の創作 でおいらと掌氏29円をアナリストがなしえなかった予想10円ほど違ったが天才バイ神が別人であることが前提です自分はなりすましである。マー悪人といえば・・・(* ̄▽ ̄)フフフッ♪はころふふふふ。。。と見分けがつかない方はマー種明かしは前にもしたんだが笑って許してわだあっこ
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1. サイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼファミリー – 簡単な紹介。
サイクリン依存性キナーゼ (CDK) は、キナーゼ活性と基質特異性を制御するサイクリン調節パートナーに結合すると活性化するセリン/スレオニンタンパク質キナーゼの大きなファミリーです。1980 年代に細胞周期進行の重要な調節因子として発見されて以来、ヒトゲノムの配列決定により、このタンパク質ファミリーは 20 を超える CDK および CDK 様キナーゼ (CLK) [1] を含むまでに成長しました。PSTAIRE 様サイクリン結合要素の存在と元の標準 CDK との高い類似性に基づいて、Malumbres と共著者は CDK1 から CDK20 までの CDK 命名法 [1] と CDKL1 から -
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みんなで育てようオンコせら大谷翔平関連銘柄OhTani Shohei
Onco Therap y Sience O T S -
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そこにあいがあるのだ祐輔なければならぬhttps://www.softbank.jp/sbnews/entry/20200612_01
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SF3B1 は、いくつかの癌で最も頻繁に変異するスプライソソームタンパク質であり、主要な薬剤ターゲットです。プラジエノリド、スプライソスタチン、ハーボキシジエンなどの特性のよくわかっている化合物は、SF3B1のC末端HEATリピートドメインを標的とし、U2 snRNPによるイントロン3'末端の分岐点部位(BPS)の認識を防ぎ、A複合体の形成前にスプライソソームの組み立てを阻害します(図 1)。これらの化合物は腫瘍細胞の増殖を調整し、いくつかのプラジエノリドB誘導体(E7107やH3B-8800など)は臨床試験中です。9これらの知見は、CDK11阻害の分子メカニズムの発見と合わせて、 SF3B1の異なるタンパク質ドメインが標的とされ、スプライソソームの組み立てには異なる影響があるものの、pre-mRNAスプライシングと細胞増殖には基本的に同じ影響を与えることを示しています。これは、スプライシング阻害剤(現在ではOTS964も含まれる)およびSF3B1/U2 snRNPを特異的に標的とする阻害剤の顕著な抗腫瘍効果と一致しています。
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9もう 1 つの例は、遺伝子発現を制御し、がん細胞の形質転換と増殖に関与し、その過剰発現ががんの最も一般的な原因である発がん性転写因子 MYC の標的化です。MYC 自体は薬物治療が不可能であると考えられていますが、MYC 駆動型腫瘍は、がんの生存に不可欠なさまざまな依存性を示し、薬理学的に標的とすることができます。スプライシングは、そのような脆弱性の 1 つとして特定されました。MYC 駆動型転写の増加は、適切な premRNA スプライシングに過負荷をかけるため、SF3B1 を含むコア スプライソソーム構成要素の枯渇または薬理学的阻害は、MYC 依存性がん細胞に有害です。10要約すると、スプライシング因子が変
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CDK11 は多くの悪性腫瘍の成長に必須の遺伝子ですが、その主要な細胞機能は不明で、最初の CDK11 阻害剤で抗増殖化合物である OTS964 の作用機序は不明でした。最近の研究では、OTS964 がスプライソソームの活性化を阻害することが示され、CDK11 が pre-mRNA スプライシングの調節において重要な役割を果たすことが明らかになりました。これらの知見を踏まえて、癌における CDK11 の治療可能性について考察します。
1 解説
ヒトサイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、さまざまな細胞プロセスに影響を及ぼす 21 種類の酵素で構成されています。最もよく理解されている CDK は、細胞周期(CDK1、CDK2、CDK4、CDK6)または転写(CDK7、CDK8、CDK9、 -
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おんこはかならずきます!!来なかったら卒業宣言
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プレ mRNA からイントロンを除去するプロセスである RNA スプライシングは、遺伝子発現の制御に不可欠です。それは、中間複合体の規則正しい集合を通じて各プレmRNAイントロン上で新たに集合するメガダルトンのRNA-タンパク質複合体であるスプライセオソームによって制御されている1,2。スプライセオソームの活性化は、触媒的に活性な複合体をもたらす実質的なタンパク質と RNA の再構成を必要とする主要な制御ステップです1-5。スプライシング因子 3B サブユニット 1 (SF3B1) タンパク質 (U2 核内小型リボ核タンパク質6のサブユニット) は、スプライセオソーム活性化中にリン酸化されます7-10が、原因となるキナーゼは特定されていません。今回我々は、サイクリン依存性キナーゼ 11 (CDK11) が SF3B1 と会合し、スプライセオソームの活性化中に N 末端のスレオニン残基をリン酸化することを示します。リン酸化は、 Bact複合体と呼ばれる活性化スプライセオソームにおけるSF3B1とU5およびU6 snRNAとの結合にとって重要であり、リン酸化はCDK11の強力かつ選択的な阻害剤であるOTS964によってブロックされます。 CDK11 の阻害は、触媒前複合体 B から活性化複合体B へのスプライセオソームの移行を妨げ、広範なイントロン保持と、プレ mRNA およびクロマチン上での非機能性スプライセオソームの蓄積を引き起こします。我々は、スプライセオソームの構築とスプライシングの制御におけるCDK11の中心的な役割を実証し、スプライセオソームの活性化とスプライシングを抑制する高選択性CDK11阻害剤としてOTS964を特徴づけます。 -
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ギャンブラーの鋭い感です
猫背どりぶらー 6月7日 21:40
チョコさん、この祭りをホントに知ってたのか、嘘から出た実なのか(^^ゞ
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がははははは