投稿一覧に戻る デ～タラデ～タラの掲示板 229 ごんべ 2月10日 21:43 RAS/RAF タンパク質干渉ユニットを含むマルチターゲット HDAC 阻害剤。 Yuanjiang Wang、Jianluo Zhang、Kun Li、Shengjin Xia、Shaohua Gou Journal of Medicinal Chemistry 2024 1 月 24 日 https://read.qxmd.com/keyword/202974 この研究では、異なるリンカーを介してリゴセルチブのフレームワークに亜鉛イオン結合基を導入することにより、RAS タンパク質と下流エフェクター間のシグナル伝達を調節できる一連の多標的ヒストン脱アセチラーゼ (HDAC) 阻害剤が得られました。その中で、2 つの代表的な化合物 XSJ-7 および XSJ-10 は、固形腫瘍細胞を含む多くの種類の癌細胞に対して強力な抗増殖活性を示しただけでなく、HDAC のさまざまなサブタイプに対してスベロイルアニリド ヒドロキサム酸 (SAHA) よりも強力な阻害を示しました。重要なことに、HT-29異種移植マウスモデルにおいて、XSJ-10は中程度の薬物動態挙動を示し、重大な全身毒性を示すことなく、オキサリプラチン、SAHA、リゴセルチブよりも強力な抗腫瘍活性を示しました。XSJ-10 の抗がんメカニズムに関する研究により、XSJ-10 が RAS-RAF-MEK-ERK シグナル伝達経路と HDAC3 のアセチル化レベルを強力に阻害することにより、がん細胞のアポトーシスを効果的に誘導し、腫瘍を抑制できることが明らかになりました。 副腎皮質癌の新しい標的治療としてのPLK1阻害剤 https://read.qxmd.com/read/37992487/plk1-inhibitors-as-a-new-targeted-treatment-for-adrenocortical-carcinoma 副腎皮質癌 (ACC) は進行性の悪性腫瘍であり、治療選択肢は限られています。ポロ様キナーゼ 1 (PLK1) は有望な薬剤標的です。PLK1 阻害剤 (PLK1i) は固形がんで研究されており、TP53 変異のある症例ではより効果的です。我々は、ACC サンプルにおける PLK1 発現と、異なる遺伝的背景を持つ ACC 細胞株における 2 つの PLK1i の有効性を評価しました。PLK1 タンパク質の発現は、組織サンプルの免疫組織化学によって調査され、臨床データと関連付けられました。RAS/PI3K、CDK、PLKを標的とするリゴサチブ（RGS）と、特にPLK1ポロボックスドメインを標的とするポロキシン（Pol）の有効性が、TP53変異NCI-H295R、MUC-1、CU-ACC2で試験されました。細胞およびTP53野生型CU-ACC1において。増殖、アポトーシス、生存率に対する影響を測定しました。PLK1 免疫染色は、野生型と比較して、TP53 変異型 ACC サンプルでより強力でした (p=0.0017)。PLK1 の高い発現と TP53 変異は、無進行生存期間の短縮と相関しました (p=0.041)。NCI-H295R は、両方の PLK1i で時間および用量依存的に増殖の減少を示しました (100nM RGS および 30μM Pol で p<0.05)。MUC-1 では、それほど顕著ではない減少が観察されました (1000nM RGS および 100μM Pol で p<0.05)。100nM RGS は NCI-H295R のアポトーシスを増加させました (p<0.001) が、MUC-1 には影響しませんでした。CU-ACC2 アポトーシスは高濃度でのみ誘導されましたが (3000nM RGS および 100μM Pol で p<0.05)、増殖は 1000nM RGS および 30μM Pol で減少しました。CU-ACC1 の増殖は減少し、アポトーシスは 100μM Pol でのみ増加しました。TP53 変異 ACC 細胞株は、野生型 CU-ACC1 よりも PLK1i に対して優れた応答を示しました。これらのデータは、PLK1iが、腫瘍の遺伝的特徴に従って事前に選択された、ACC患者のサブセットに対する有望な標的治療である可能性を示唆している。 リゴセルチブは、結腸直腸がん細胞における PD-L1 のオートファジー分解を介して抗腫瘍免疫を促進します https://read.qxmd.com/read/37805162/rigosertib-promotes-anti-tumor-immunity-via-autophagic-degradation-of-pd-l1-in-colorectal-cancer-cells リゴセルチブ (RGS) は、がん細胞に対して優れた細胞毒性を示すベンジルスチリルスルホンです。しかし、腫瘍免疫微小環境に対するその調節効果はまだ解明されていません。私たちの実験では、免疫不全マウスモデルと比較して、RGS治療した免疫正常マウスの結腸直腸がん（CRC）同種移植片腫瘍において腫瘍増殖停止の増加と強力な抗腫瘍免疫が観察されました。興味深いことに、RGS は、生体内と生体外の両方でプログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) 発現を著しく下方制御しました。一方、透過型電子顕微鏡および免疫蛍光法で見られるように、RGS は CRC 細胞のオートファジー液胞数を増加させました。さらに、LC3-IIレベルの増加とタンデム-mRFP-GFP-LC3標識液胞蓄積は、RGS誘導性のオートファジー流動を実証した。機構的には、RGS 誘導オートファジーにおいて極めて重要な役割を果たすのは、標準的な mTOR シグナル伝達経路ではなく、AMP 活性化プロテインキナーゼ UNC-51 様キナーゼ 1 (AMPK-ULK1) 軸の活性化です。短鎖干渉RNAまたは化学阻害剤によるAMPK-ULK1依存性オートファジー阻害は、RGS誘導性のPD-L1分解をブロックした。最後に、RGS は CRC 同種移植片モデルにおいて細胞傷害性 T リンパ球関連プロテイン 4 モノクローナル抗体と相乗的な抗腫瘍活性を示しました。さらに、免疫調節効果とは別に、ミトコンドリア関連アポトーシスの誘導における RGS の直接的な細胞毒性も確認しました。総合すると、RGS は PD-L1 阻害効果と細胞毒性効果を考慮すると、CRC 治療に有望な薬剤となる可能性があります。 リゴセルチブは、成人 T 細胞白血病リンパ腫に対して、ウォルトマニンやラパマイシンよりも強力です https://read.qxmd.com/read/37345860/rigosertib-is-more-potent-than-wortmannin-and-rapamycin-against-adult-t-cell-leukemia-lymphoma ヒト T リンパ球向性ウイルス 1 型 (HTLV-1) 感染は、化学療法抵抗性の難治性悪性腫瘍である成人 T 細胞リンパ芽球性白血病 (ATLL) を引き起こす可能性があります。新しい治療標的の探求において、我々の研究では、ATLL MT-2 細胞、HTLV-1 感染 NIH/3T3 細胞 (Inf-3T3)、および HTLV-1 感染患者における AKT、mTOR、および PI3K のレベルを測定することを目指しました。キャリア、HAM/TSP、および ATLL)。さらに、ATLL 細胞の増殖を阻害する PI3K/Akt/mTOR 経路に対するリゴセルチブ、ワートマニン、およびラパマイシンの効果を調べました。その結果、Akt/PI3K/mTORのmRNA発現は、健常者や未治療のMT-2と比較して、保因者、HAM/TSP、ATLL患者、MT-2、Inf-3T3細胞で下方制御されていることが示された。およびInf-3T3を対照として使用した。しかし、ウェスタンブロッティングでは、リン酸化型および活性化型の AKT および mTOR が増加していることが明らかになりました。細胞をラパマイシン、ワートマニン、およびリゴセルチブで処理すると、リン酸化型の Akt および mTOR が減少し、mRNA 発現レベルが回復しました。これらの阻害剤を使用すると、MT-2 細胞および Inf-3T3 細胞におけるアポトーシス促進遺伝子の発現、Bax/Bcl-2 比、および腫瘍抑制遺伝子 p53 の発現も大幅に増加しました。リゴセルチブは、Inf-3T3 細胞および MT-2 細胞における後期アポトーシスだけでなく、サブ G1 および G2-M 細胞周期停止の誘導において、ワートマニンおよびラパマイシンよりも強力でした。また、ビンクリスチンの細胞毒性効果も相乗効果を発揮しました。これらの発見は、HTLV-1 による mRNA レベルの下方制御が、HTLV-1 による PI3K-Akt-mTOR リン酸化の増加に対する負のフィードバック応答として発生する可能性があることを示しています。したがって、リゴセルチブを単独で使用するか、または一般的な化学療法薬と組み合わせて使用することは、ATLL患者にとって有益である可能性があります。 返信する そう思う4 開く お気に入りユーザーに登録する 無視ユーザーに登録する 違反報告する ツイート 投稿一覧に戻る
RAS/RAF タンパク質干渉ユニットを含むマルチターゲット HDAC 阻害剤。
Yuanjiang Wang、Jianluo Zhang、Kun Li、Shengjin Xia、Shaohua Gou
Journal of Medicinal Chemistry 2024 1 月 24 日
https://read.qxmd.com/keyword/202974
この研究では、異なるリンカーを介してリゴセルチブのフレームワークに亜鉛イオン結合基を導入することにより、RAS タンパク質と下流エフェクター間のシグナル伝達を調節できる一連の多標的ヒストン脱アセチラーゼ (HDAC) 阻害剤が得られました。その中で、2 つの代表的な化合物 XSJ-7 および XSJ-10 は、固形腫瘍細胞を含む多くの種類の癌細胞に対して強力な抗増殖活性を示しただけでなく、HDAC のさまざまなサブタイプに対してスベロイルアニリド ヒドロキサム酸 (SAHA) よりも強力な阻害を示しました。重要なことに、HT-29異種移植マウスモデルにおいて、XSJ-10は中程度の薬物動態挙動を示し、重大な全身毒性を示すことなく、オキサリプラチン、SAHA、リゴセルチブよりも強力な抗腫瘍活性を示しました。XSJ-10 の抗がんメカニズムに関する研究により、XSJ-10 が RAS-RAF-MEK-ERK シグナル伝達経路と HDAC3 のアセチル化レベルを強力に阻害することにより、がん細胞のアポトーシスを効果的に誘導し、腫瘍を抑制できることが明らかになりました。
副腎皮質癌の新しい標的治療としてのPLK1阻害剤
https://read.qxmd.com/read/37992487/plk1-inhibitors-as-a-new-targeted-treatment-for-adrenocortical-carcinoma
副腎皮質癌 (ACC) は進行性の悪性腫瘍であり、治療選択肢は限られています。ポロ様キナーゼ 1 (PLK1) は有望な薬剤標的です。PLK1 阻害剤 (PLK1i) は固形がんで研究されており、TP53 変異のある症例ではより効果的です。我々は、ACC サンプルにおける PLK1 発現と、異なる遺伝的背景を持つ ACC 細胞株における 2 つの PLK1i の有効性を評価しました。PLK1 タンパク質の発現は、組織サンプルの免疫組織化学によって調査され、臨床データと関連付けられました。RAS/PI3K、CDK、PLKを標的とするリゴサチブ（RGS）と、特にPLK1ポロボックスドメインを標的とするポロキシン（Pol）の有効性が、TP53変異NCI-H295R、MUC-1、CU-ACC2で試験されました。細胞およびTP53野生型CU-ACC1において。増殖、アポトーシス、生存率に対する影響を測定しました。PLK1 免疫染色は、野生型と比較して、TP53 変異型 ACC サンプルでより強力でした (p=0.0017)。PLK1 の高い発現と TP53 変異は、無進行生存期間の短縮と相関しました (p=0.041)。NCI-H295R は、両方の PLK1i で時間および用量依存的に増殖の減少を示しました (100nM RGS および 30μM Pol で p<0.05)。MUC-1 では、それほど顕著ではない減少が観察されました (1000nM RGS および 100μM Pol で p<0.05)。100nM RGS は NCI-H295R のアポトーシスを増加させました (p<0.001) が、MUC-1 には影響しませんでした。CU-ACC2 アポトーシスは高濃度でのみ誘導されましたが (3000nM RGS および 100μM Pol で p<0.05)、増殖は 1000nM RGS および 30μM Pol で減少しました。CU-ACC1 の増殖は減少し、アポトーシスは 100μM Pol でのみ増加しました。TP53 変異 ACC 細胞株は、野生型 CU-ACC1 よりも PLK1i に対して優れた応答を示しました。これらのデータは、PLK1iが、腫瘍の遺伝的特徴に従って事前に選択された、ACC患者のサブセットに対する有望な標的治療である可能性を示唆している。
リゴセルチブは、結腸直腸がん細胞における PD-L1 のオートファジー分解を介して抗腫瘍免疫を促進します
https://read.qxmd.com/read/37805162/rigosertib-promotes-anti-tumor-immunity-via-autophagic-degradation-of-pd-l1-in-colorectal-cancer-cells
リゴセルチブ (RGS) は、がん細胞に対して優れた細胞毒性を示すベンジルスチリルスルホンです。しかし、腫瘍免疫微小環境に対するその調節効果はまだ解明されていません。私たちの実験では、免疫不全マウスモデルと比較して、RGS治療した免疫正常マウスの結腸直腸がん（CRC）同種移植片腫瘍において腫瘍増殖停止の増加と強力な抗腫瘍免疫が観察されました。興味深いことに、RGS は、生体内と生体外の両方でプログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) 発現を著しく下方制御しました。一方、透過型電子顕微鏡および免疫蛍光法で見られるように、RGS は CRC 細胞のオートファジー液胞数を増加させました。さらに、LC3-IIレベルの増加とタンデム-mRFP-GFP-LC3標識液胞蓄積は、RGS誘導性のオートファジー流動を実証した。機構的には、RGS 誘導オートファジーにおいて極めて重要な役割を果たすのは、標準的な mTOR シグナル伝達経路ではなく、AMP 活性化プロテインキナーゼ UNC-51 様キナーゼ 1 (AMPK-ULK1) 軸の活性化です。短鎖干渉RNAまたは化学阻害剤によるAMPK-ULK1依存性オートファジー阻害は、RGS誘導性のPD-L1分解をブロックした。最後に、RGS は CRC 同種移植片モデルにおいて細胞傷害性 T リンパ球関連プロテイン 4 モノクローナル抗体と相乗的な抗腫瘍活性を示しました。さらに、免疫調節効果とは別に、ミトコンドリア関連アポトーシスの誘導における RGS の直接的な細胞毒性も確認しました。総合すると、RGS は PD-L1 阻害効果と細胞毒性効果を考慮すると、CRC 治療に有望な薬剤となる可能性があります。
リゴセルチブは、成人 T 細胞白血病リンパ腫に対して、ウォルトマニンやラパマイシンよりも強力です
https://read.qxmd.com/read/37345860/rigosertib-is-more-potent-than-wortmannin-and-rapamycin-against-adult-t-cell-leukemia-lymphoma
ヒト T リンパ球向性ウイルス 1 型 (HTLV-1) 感染は、化学療法抵抗性の難治性悪性腫瘍である成人 T 細胞リンパ芽球性白血病 (ATLL) を引き起こす可能性があります。新しい治療標的の探求において、我々の研究では、ATLL MT-2 細胞、HTLV-1 感染 NIH/3T3 細胞 (Inf-3T3)、および HTLV-1 感染患者における AKT、mTOR、および PI3K のレベルを測定することを目指しました。キャリア、HAM/TSP、および ATLL)。さらに、ATLL 細胞の増殖を阻害する PI3K/Akt/mTOR 経路に対するリゴセルチブ、ワートマニン、およびラパマイシンの効果を調べました。その結果、Akt/PI3K/mTORのmRNA発現は、健常者や未治療のMT-2と比較して、保因者、HAM/TSP、ATLL患者、MT-2、Inf-3T3細胞で下方制御されていることが示された。およびInf-3T3を対照として使用した。しかし、ウェスタンブロッティングでは、リン酸化型および活性化型の AKT および mTOR が増加していることが明らかになりました。細胞をラパマイシン、ワートマニン、およびリゴセルチブで処理すると、リン酸化型の Akt および mTOR が減少し、mRNA 発現レベルが回復しました。これらの阻害剤を使用すると、MT-2 細胞および Inf-3T3 細胞におけるアポトーシス促進遺伝子の発現、Bax/Bcl-2 比、および腫瘍抑制遺伝子 p53 の発現も大幅に増加しました。リゴセルチブは、Inf-3T3 細胞および MT-2 細胞における後期アポトーシスだけでなく、サブ G1 および G2-M 細胞周期停止の誘導において、ワートマニンおよびラパマイシンよりも強力でした。また、ビンクリスチンの細胞毒性効果も相乗効果を発揮しました。これらの発見は、HTLV-1 による mRNA レベルの下方制御が、HTLV-1 による PI3K-Akt-mTOR リン酸化の増加に対する負のフィードバック応答として発生する可能性があることを示しています。したがって、リゴセルチブを単独で使用するか、または一般的な化学療法薬と組み合わせて使用することは、ATLL患者にとって有益である可能性があります。