さくらさくら　水色の下着

>>No. 7

わたしの意見はKaraちゃんとはちょっと違います(^^)。

＞１．POCが取れていること

この製剤は単なる剤形変更ですよね。それによって画期的な新規適応症を狙っているわけではない。そんなのにPOCという言葉を使うこと自体違和感を感じます。Phase Iやったんだから更にPOCなんて必要ないんじゃない。そういう無駄を行うならNDA申請に必要なデータを集めて行った方がいいと思う。

＞２．NDA（つまりFDAの承認）までにどのような試験が必要かについて（つまりClinical Development Planについて）FDAと合意されていること

この製剤はpriorityじゃないと思う。FDAはend of Phase II meetingまで放置すると思います。合意は無理でしょう。SPAもルール上はPhase III (pivotal)のプロトコールに対してだけだから、FDAには相手にされないと思います。

＞３．Alfa-2 adrenergic agonistに長時間暴露されても、レセプターに耐性が生じないことが、分子生物学的に検証されていること

もう出ているんじゃないですか？調べてはいないけれど。
それにしても春ですね(^^)。

水色の下着。

>水色のババァ、ズタズタのボロボロで負けまくり(笑)

Removing toxic people from your life is actually not the difficult part. Not feeling guilty about it is.

＞成り下がると思いますよ

Blessed is the man, who having nothing to say, abstains from giving us wordy evidence of the fact.

アメリカでは続々と専門家の批評が続いております。

An experimental opioid drug from Nektar Therapeutics now has clinical trial results showing that it can relieve pain without causing a high. （このhighは高揚感あるいは恍惚感と訳すのが正しいです）The news may offer a potential alternative to the addictive qualities of prescription painkillers that are fueling a nationwide opioid epidemic.

The report on Nektar’s clinical trial findings comes as abuse of prescription painkillers continues to rise. Nektar cites a 2014 survey from the Substance Abuse and Mental Health Services Administration showing nearly 2 million Americans either abused prescription opioids or were dependent on them. According to figures from the Centers for Disease Control and Prevention, nearly 22,000 deaths in 2015 involved prescription opioids.

評価は高いです。

この掲示板ではフェンタニルとブプレノルフィンの区別もつかない方が医学的なコメントをしていて危険です。みなさん、オピオイド系鎮痛剤の経皮剤について正しく理解しましょう。

アメリカではフェンタニルとブプレノルフィンという２つの経皮剤があります。そこそこ売れています。オピオイド鎮痛剤は同じ薬を長期に使っていると耐性が出てきて増量を重ねなければならなくなるので、別の化合物に切り替える必要があります。ブプレノルフィンやフェンタニルは医師の選択肢が増えるので、患者の治療計画を立てる際には、非常に重宝する薬ではあります。

ではどうして経皮剤なのでしょうか？それはね、これらの化合物はその特性から経口剤にしにくいからです。経口剤があればもっと売れるのでしょうが、経口剤(IR & SR)は承認されていないんですね。

それゆえ、一番売れている薬は、使い勝手のよい経口剤であるオキシコドンです。ここまで書けばもうお分かりですね。オキシコドンは良く売れている経口剤がありますので、経皮剤にする臨床的なニーズはないんです。患者が求める薬の剤形は、リサーチの結果でも、断然経口剤という結果が出ています。

ところで、わたしが先日紹介いたしました世紀の新薬として注目されているNektarの新規オピオイドは、立派に経口剤なんです。しかも依存性がないんですよ。おそらくはオキシコドンに代わるfirst-in-classのオピオイド系鎮痛薬になるでしょう。

水色の下着。

この投稿者cnnさんは、わたくしではありませんね。

わたくしは、ライセンシングとか技術提携とかの知識も経験もございませんから。
性格の悪い水色ちゃんに間違わられたcnnさん。お気の毒さまでした。

これに懲りずに投稿を続けてくださいませ。

＞記事を載せたじゃんｗｗｗ
＞早期の承認プロセスが崩壊してますか？っていう記事ｗｗｗ

そう。そしてその答えは、

The FDA says it's not the drug approval process but inappropriate prescribing that is responsible.

崩壊はしていない。ふ。ふ。ふ。

>ババァご紹介のオピオイドは、適応疾患が慢性腰痛のみだって(笑)
>ぷぷぷぷぷ。
>こりゃ売れんわな(笑)

これは素人さんの投稿ですね。
アメリカでは麻薬系鎮痛剤の適応症は、次のような記述で明示されます。

Management of moderate to severe pain when a continuous, around-the-clock opioid analgesic is needed for an extended period of time.

痛みに対する治療は原因療法ではなく対症療法ですので、痛みに対しては”control” あるいは”manage”という概念で捉えるからです。対象部位や痛みの原因疾患については特定されません。

ところで、日本ではオキシコンチンなどの適応症はがん性疼痛に限定されております。厚労省は慢性の腰痛など（非がん性疼痛といいますが）には、なかなか適応を許してはくれません。オキシコドンなどは非常に危険な薬だからですね。

医療の現場ではこういう薬にとって代わる、新しい安全なオピオイド鎮痛剤が出てくることが望まれております。それは、そう遠くない日にやって来るでしょう。。。

ご参考まで。ふ。ふ。ふ。

ちなみにこのNektarという会社の創薬は、すでにPfizerやBristol Myers、AstraZeneca が導入している品目があり、この会社の開発品である抗がん剤の欧州での提携は、日本の第一三共（Daiichi Sankyo GmbH）だよ。日本では有名な会社だよ。ゆえにキャッシュも潤沢。Nektarはしっかりした会社だよ。どこかのいかがわしいベンチャーとは違う。

…1日に91人も死んでるのか。オキシコドンパッチでアメリカ市民を殺さないでね。治験で一例でも死亡例が出たら、小さな会社はぶっ飛ぶかもね。アメリカは訴訟社会だから。

CNBCが伝えるところによると、Nektarの新規opioidにつて、

Under the Controlled Substance Act, which organizes drugs into groups based on risk of abuse or harm, most opioids come under a schedule II category. But Nektar hopes NKTR-181 is safe
enough to secure a schedule III, or lower, classification.

上記の説明：麻薬系のオピオイド医薬品はControlled Substance Actという法律によってSchedule IIという厳しい取り扱い基準になるけれど、この新規opioidは依存性が少なく安全なので、Schedule IIIもしくはそれ以下の安全な薬として認められるかもね。CNBCとかの主要メディアは風説の流布は行わないと思うよ。

すご～い。アメリカの麻薬系鎮痛剤の世界は、完全に景色が変わるね。

註：オキシコドンはSchedule II = どういう薬かというと、
(a) The drug or other substance has a high potential for abuse.（高い濫用の可能性）
(b) The drug or other substance has a currently accepted medical use in treatment in the United States or a currently accepted medical use with severe restrictions.（厳しい管理下での限定使用）
(c) Abuse of the drug or other substances may lead to severe psychological or physical dependence.（高度の精神的および肉体的依存性）

これはアメリカ合衆国のControlled Substance Actという法律だよ。

こういう薬の終わりが始まった。。。時代は変わる。。。

Nektarの新規μ-opioidは、日経バイオテクは報じていないらしいけれど、アメリカの主要メディアは沢山報じているよ。CNBCは次の通り。Wall Street JournalやNew York Timesは検索してね。

ttp://www.cnbc.com/2017/03/20/nektars-opioid-painkiller-succeeds-in-key-late-stage-study.html

アメリカではオキシコドン等の麻薬系鎮痛剤によって、毎日91人の人が死んでいるらしい。
トランプ政権は放っておかないでしょうね。

こういう画期的製剤の早期承認は怖いという方もおられるようですが、仕方ないんです。連邦FDAがファストトラックに指定しまったのだから。開発に10年くらいかかればいいのにね。でも早期承認か？仕方ないよね。FDAがそうしたいんだから。オキシコドンとかで死ぬ人を救わないとトランプ大統領から「お前はクビだ！出て行けっ！」って言われてしまうからかな？

ふ。ふ。ふ。

Nektar社の新規opioid鎮痛剤は、依存性が低いという点でFDAからファーストトラック指定を受けた画期的な新薬です。FDAが期待しているんだよね。そしてペインコントロールという、臨床的には非常に厄介な課題に、光明を与えました。

今回行ったPhase IIIはlow back pain患者を対象とし、プラセボを対照とした比較試験ですが。。。

（少し前に、エトリート惨敗の議論の中で、「近年アメリカ人は痛みに対するプラセボ効果が強くなっている。結果がなかなか出ない。」ということをおっしゃる方がおりましたが。メタアナリシスがどうのこうのとか講釈されていたなあ。ふ。ふ。ふ。）

Nektar社の新規opioidは、当然アメリカ人を対象とし、痛みをendpointとして評価されました。その結果は完勝。両群間の統計学的優位性の危険率はp=0.0019でした。圧勝ですね。たとえアメリカ人の痛みを対象とした試験でも、効く薬は効くのです。効く薬は勝つのです。

アメリカではオキシコンチンにとって代わるという期待が強いです。それはNASDAQでの株価の暴騰に如実に表れております。

危険率p=0.0019。すごいなあ～。

Opioid系経皮吸収剤の、知れば知るほどへこむ話。

断っておきますけれど、わたしが下記で述べた開発ヒストリーはFentanyl（フェンタニル）のものではありません。Buprenorphineです。Opioidに多少なりとも知識のあるかたは、この二つを混同することは無いと思いますが(^^)。この掲示板にはニセモノも多いようですね。

Opioid経皮剤の開発には膨大な時間とお金がかかります。Buprenorphineの経皮剤を開発したのはPurdue社。商品名はButransです。

NDA申請は505(b)(2)「簡易申請」に準じて、非臨床試験は既に他社が行った他剤形のものを活用し、Subtexという経口剤からの「剤形変更」という形でDNA申請を行いました。

さて、この時Purdue社は何本の後期臨床試験、つまりPhase II & Phase IIIを実施したと思いますか？？？Buprenorphineは中枢神経系に働くopioid agonistですから、当然その血中濃度から薬効は推定されるわけですが。。。
FDAからの要求を含めますと、Purdue 社が行った後期臨床試験の数は実に24本です。このうちの4本は、投与期間が1年以上に及ぶ膨大な長期投与試験です。まあ、Phase I のPK試験だけで19本やらされたわけですから、米国FDAがopioid系鎮痛剤に対して如何に厳しいかが分かりますよね。FDA のハードルは世界で一番高いです。その厳格さにかけてはPMDAの比ではない。

Opioid貼付剤のNDAに際しては、用量違いの製剤が最低でも4，5種類同時申請が必要となります。それぞれの治験薬を作る手間は通常の4倍。規格試験方法も通常の4倍。長期安定性試験も通常の4倍。リリーステストも4倍。。。。それだけでも相当の投資ですね。

この板にはanaさんをはじめ、オキシコドンのテープ剤の早期承認に期待する方も多いともいますが、そのNDAは非常に長く遠いところにあると思います。開発費もゆうに100億円は超えるでしょう。NASDAQを震撼させた新規の依存性の少ないopioidが出てきた今、そのお金をポンと出してくれる提携先が見つかるといいですね。

505(b)(2)「簡易申請」の「剤形変更」でこれだからね。

ふ。ふ。ふ。

Opioid系経皮吸収剤の、知れば知るほどへこむ話。

Opioid経皮剤の開発には膨大な時間とお金がかかります。Opioid系鎮痛剤の貼付剤はフェンタニルパッチが有名ですが、アメリカではもう一つbuprenorphineの経皮剤も既に上市されており広く使われております。
この薬を開発したのはPurdue社。商品名はButransです（日本やEUではNorspan？）。

NDA申請は505(b)(2)「簡易申請」に準じて、非臨床試験は既に他社が行った他剤形のものを活用し、Subtexという経口剤からの「剤形変更」という形でDNA申請を行いました。

さて、この時Purdue社は何本の後期臨床試験、つまりPhase II & Phase IIIを実施したと思いますか？？？Buprenorphineは中枢神経系に働くopioid agonistですから、当然その血中濃度から薬効は推定されるわけですが。。。
FDAからの要求を含めますと、Purdue 社が行った後期臨床試験の数は実に24本です。このうちの4本は、投与期間が1年以上に及ぶ膨大な長期投与試験です。まあ、Phase I のPK試験だけで19本やらされたわけですから、米国FDAがopioid系鎮痛剤に対して如何に厳しいかが分かりますよね。FDA のハードルは世界で一番高いです。その厳格さにかけてはPMDAの比ではない。これ本当だよ。FDAの職員は学会の理事会などでは軍服に似た制服を着用することがありますが、胸の金バッジはだてに輝いているわけではない。アメリカの誇りだよ。

この板にはanaさんをはじめ、オキシコドンのテープ剤の早期承認に期待する方も多いともいますが、そのNDAは非常に長く遠いところにあると思います。開発費もゆうに100億円は超えるでしょう。NASDAQを震撼させた新規の依存性の少ないopioidが出てきた今、そのお金をポンと出してくれる提携先が見つかるといいですね。

ふ。ふ。ふ。

>人間は耐性を持つため効きづらくなったときに他のオピオイドを処方(オピオイドローテーション)するものと思料致します。

Opioid rotation。あなたはこの概念を正しく理解しておりますか？

今、アメリカでものすごく売れているopioid agonistは何だと思いますか？オキシコンチン（オキシコドン）ですよね。では、opioid rotationの概念に準拠して、オキシコンチンを使っている患者さんを別のopioidに切り替えるとしたら、何が選択されると思いますか？オキシコドン・テープは100%あり得ないでしょう。オキシコドン→オキシコドンではwash outにならないから。

一番売れている薬と同じ成分の薬が出てきても、opioid rotationの中に入り込む余地はありません。
別の化合物が望まれているんですよ。

そういう意味では、この会社の開発品選択は間違っているんですよ。モルヒネ貼付剤を作った方がまだまし。
勉強なされまし。

ふ。ふ。ふ。

今週NASDAQではNektar Therapeutics社の株価が暴騰いたしました。同社が開発中の新規μアゴニスト（オピオイド系鎮痛剤）がPhase IIIで大成功を収めたというニュースが伝えられたからです。

ttps://www.streetinsider.com/Analyst+Comments/Nektar+Therapeutics+%28NKTR%29+PT+Raised+to+%2427+at+BTIG+Following+Positive+Data+on+NKTR-181+Ph3+Study/12691443.html

この薬は、米国政府が期待する薬物乱用防止という観点から高い評価を受けております。わたしはリスザルでの結果しか読んでいませんが、オキシコドンに比べると依存性は遥かに少ないですね。すごいなあ～。

FDAも当然のことながらFastTrackedに指定し、トランプ政権の“画期的な新薬は早期承認”の追い風を受けて、数年後にはオキシコドンを駆逐する勢いです。すごい。さすがアメリカだ。人も金も政治力もつぎ込んだ新薬開発のパワーはすごいです。科学は進歩しているなあ。

今からオキシコドンの剤形変更を行う会社って、時代錯誤かもね。
ふ。ふ。ふ。