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当社は、FLT3 遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病(Acute Myeloid Leukemia; AML)の治療を 目的とした FLT3 阻害剤の研究結果を米国がん学会年次総会(American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2022)においてポスター発表しましたので、その概要をお知ら せいたします。2022/4/11ir
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今さらですが、例によってAIに訊いてみました。 〈FDAからEMAに切り替えた例〉 情報1 ●KEYTRUDA®(ペムブロリズマブ) KEYTRUDAは、免疫チェックポイント阻害薬であり、FDAで3相試験が承認されなかった一部のがんの治療に使用されています。 EMAは、特定のがんの治療においてKEYTRUDAを承認しており、欧州で使用されています。 さらに突っこんで訊いてみました。 情報2 ●Ibrutinib(イブルチニブ): 治療対象: 慢性リンパ性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL) 経緯: FDAでの3相試験が一時中止された後、EMAに切り替えて再評価。 EMAがIbrutinibを承認し、欧州で使用可能となった。 その後、FDAもIbrutinibを承認し、米国で使用されるようになった。 ●Pomalidomide(ポマリドミド): 治療対象: 多発性骨髄腫(MM) 経緯: FDAでの3相試験が失敗した後、EMAに切り替えて再評価。 EMAがPomalidomideを承認し、欧州で使用可能となった。 その後、FDAもPomalidomideを承認し、米国で使用されるようになった。 ●Talazoparib(タラゾパリブ): 治療対象: 乳がん(BRCA遺伝子変異陽性) 経緯: FDAでの3相試験が一時中止された後、EMAに切り替えて再評価。 EMAがTalazoparibを承認し、欧州で使用可能となった。 その後、FDAもTalazoparibを承認し、米国で使用されるようになった。 ●Nivolumab(ニボルマブ): 治療対象: 転移性非小細胞肺がん(NSCLC) 経緯: FDAでの3相試験が失敗した後、EMAに切り替えて再評価。 EMAがNivolumabを承認し、欧州で使用可能となった。 その後、FDAもNivolumabを承認し、米国で使用されるようになった。 これらの例は、FDAでの試験が成功しなかった場合でも、EMAに切り替えて新たな試験を実施することで、薬剤の承認と上市が実現されることを示しています。 ↑ということだそうです。(しかし、なにぶんAIのことですし、承認基準も今と違うかも…?) 自分にできることはキャンバス社の幸運を祈るのみです。
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欧州血液学会事前抄録の機械翻訳 要約: P1250 タイトル:LAT1経由のアミノ酸流入は、積極的な天然キラー細胞白血病の鉄依存性を調節する 抽象的なタイプ:ポスタープレゼンテーション トピック: リンパ腫生物学とトランスレーショナル研究の背景: 積極的なナチュラルキラー細胞白血病(ANKL)は、フルミナント臨床コースを持つまれな血液学的悪性腫瘍です。いくつかのレトロスペクティブ分析は、併用化学療法を含むL-アスパラギナーゼの有効性を示しているにもかかわらず、疾患の希少性のために確立されたケアの基準はありません。このような状況下で、私たちは以前にANKL病マウスモデル(患者由来の異種移植マウス)を確立し、ANKL細胞は主に肝副鼻腔で増殖し、モデルを分析することによってトランスフェリン補給に強く依存することを発見しました。さらに、肝臓に常駐するANKL細胞は、抗ヒトトランスフェリン受容体1阻害抗体であるPPMX-T003に非常に敏感であることを実証しました。この調査に基づいて、ANKLに対するPPMX-T003の安全性と有効性を明らかにする第Ib/II相臨床試験が進行中です。しかし、肝外ANKL細胞はトランスフェリン受容体の閉塞に耐性があり、ANKLの鉄依存性が局在する環境要因によって決定されることを示しています。 目的: 私たちは、ANKL細胞の鉄依存性を決定する微小環境要因を検出することを目的としました。 方法: ANKLにおけるPPMX-T003由来の細胞毒性に寄与する分子を検出するために、トランスクリプトームとin vivo CRISPRスクリーニングの接続性スコアリング分析が実施された。抗γH2AX抗体とプロピジウムヨウ化物を使用して、細胞周期依存性DNA損傷誘導を評価した。単細胞RNA配列を使用して、S相細胞周期で特異的に発現した分子を検出し、続いて標的細胞ノックアウト分析を行い、CRISPR/Cas9システムを使用してその機能を明らかにした。JPH-203は、ANKL細胞に対するPPMX-T003の抗腫瘍効果に対するLAT1を介した細胞アミノ酸流入の寄与を評価するために使用された。 結果: 私たちは、PPMX-T003の抗腫瘍効果が、トランスクリプトームの接続スコアリング分析によって、従来の細胞毒性剤と同様に、DNA複製依存的な方法でDNA二本鎖切断によって特徴付けられることを最初に明らかにしました。さらに、鉄を必要とする分子をコードする遺伝子を標的とするsgRNAライブラリを使用したin vivo CRISPRスクリーニングは、肝臓に常駐するANKL細胞が、増殖信号開始ではなく、主に細胞周期のS段階でのDNA複製と修復のために細胞外鉄補給に依存していることを明らかにした。したがって、単一細胞RNA-seqを使用してANKLの増殖に寄与する環境要因をさらに調査し、大きな中性アミノ酸トランスポーター1(LAT1)をコードする遺伝子であるSLC7A5がS相ANKL細胞で特異的に発現し、その阻害またはノックアウトはG1停止による成長障害をもたらした。LAT1を介して輸送されるアミノ酸の中で、硫黄含有アミノ酸はANKL増殖の重要な調節因子として注釈され、濃度の低い環境でのANKL細胞は細胞増殖活性と細胞鉄の必要量を低下させ、PPMX-T003に抵抗した。阻害剤JPH-203によるLAT1阻害はまた、ANKLの成長活性を低下させ、PPMX-T003に対する耐性を提供する。 要約/結論: まとめると、LAT1を介した細胞外硫黄アミノ酸流入の量が、ANKL細胞の鉄依存性を決定する重要な環境要因であることを発見しました。これは、肝臓と脾臓に常駐するANKL細胞間のPPMX-T003に対する異なる感度について良い説明を提供します。 腸から吸収された豊富なアミノ酸が含まれています。
①CAR-T細胞療法の急成長 …
2024/05/29 08:24
①CAR-T細胞療法の急成長 血液のがんに対してはすでに実用化され、一部の白血病(急性リンパ性白血病)では完全寛解が9割という劇的な効果をみせているCAR-T細胞療法。これを固形がん(胃がん・肺がん・大腸がんなど体組織に生じるがん)退治に応用する技術が完成すれば従来の抗がん剤に取って代わるのは明白で、大手製薬会社が次々とCAR-Tに参入し開発競争が激しくなってきている情勢です。 ②課題はCAR-T細胞の安全性の確認 「"CAR-T" "安全性評価"」のワードで検索すれば分かりますが、信州大学とイナリサーチを中心とした研究グループの活動が検索結果の上位に並び、日本国内でこの研究をリードする存在であることが見て取れます。また国が後押しする事業として2018~2023年にかけて行われた「日本発の遺伝子改変T細胞の実用化を促進するための、霊長類モデルを用いた安全性評価系の基盤整備」によってイナリサーチ・ラボが開設され、カニクイザルモデルを用いたいた安全性評価法(https://bio.nikkeibp.co.jp/atcl/release/21/06/07/10849/)が確立されています。 ③すぐれた新方式のCAR-T細胞療法 この信州大学の中沢教授が開発したPiggyBacトランスポゾン法によるCAR-T細胞療法は、免疫疲弊が生じにくく効果が長く持続するメリットがあり固形腫瘍にも有効性を示しながら生産コストは従来方式の10分の1。医療機器・試薬の大手であるサーモフィッシャー社が信州大学との共同研究に加わり、国内の企業でもちょうど昨日、帝人が信州大学発のスタートアップと協定を結んで製造工程開発で参加を表明するなど、その有望さに着目した大企業が集まってきています。 上の①を前臨床CROの仕事の需要、②をその供給能力として捉えれば、需要と供給があるところに何か起きるかはさすがのleoさんでも理解できるでしょう。 さらに複数の利点を持つ③信州大学の技術をCAR-T細胞医療のプラットフォームとして採用したい製薬会社の視点で考えれば、開発段階から参加してこの方式に多くの経験値を持ち専門のラボまで擁するイナリサーチ(つまり新日本科学)に前臨床を担当してもらうのが堅実な選択肢となるわけです。