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>>No. 359

スッキリさん、こんばんは

ご指摘の通り、共有型結合BTKiでも他の変異の報告はあるようです。（イブルチニブはT474I/L変異に対しては阻害効果あるんですね）
ttps://ashpublications.org/blood/article/141/26/3137/495695/Pirtobrutinib-a-new-hope-for-patients-with-BTK

別の論文では共有型結合で発現し、ピルトブルチニブ投与で変異が増加したみたいな記述もありました

現在の1bはC481S耐性をメインに治験がデザインされていると思われますので、ベネトクラクスとの併用や、先行するピルトブルチニブに対するAS-1763の優位性を示すには更なる治験の準備が必要ですね。そうなると新たな資金需要となり、増資か導出・共同研究か。。その意味で耐性研究の初期段階とはいえ、このタイミングでのASH発表は重要に感じます。

いずれにしても、GS-9911もそうですが世界トップレベルの医師や施設で治験できることは大小さまざまなメリットがありそうです。GS-9911の治験が始まれば、血液がんと固形がんの両方でそういった環境で進められることになり、P1とは言え、もっと市場からも評価されてもいいと思うのですが。。

先に記載した36の変異が報告された論文は比較的新しい（2023.10.9）ものなので、ASHの表に未掲載のものもAS-1763ではまだ確認していない可能性もあります。（ASHの表以外の変異があるのは確かですが、すべてが記載されているわけではないので、種類ではなくて累計36かも）

「病気の進行時に、BTK 変異 C481 の 92% が減少または根絶され、患者 49 人中 35 人 (71%) が新たな遺伝子変異を発現し、55% (患者 49 人中 27 人) が BTK 変異を発現しました。これら27人の患者のうち、研究者らは新たに獲得したBTK変異を36個特定した。」

AS-1763投与で新たな変異・耐性が発現する可能性もありますし、今後の経過を期待しつつ見守りたいと思います。長文失礼いたしました

>>No. 113

おはようございます。自己レスです
>こういう耐性の研究と並行して治験実施できることでスクリーニングや治験の精度も高くなり期待できそうです

昨日、こう書いてしまったのですが、現在実施中のAS-1763の1b治験では、非共有型結合の治療歴がある患者は除外されていましたので、ピルトブルチニブで耐性を獲得した患者は含まれないですね。まずはC481S耐性ということみたいです。失礼しました

少し調べてみたところ、L528WらASHの表で「No」と記載されている変異は死滅変異（kinase-dead mutations）または障害変異（kinase-impared mutations）と呼ばれ、T474Iのゲートキーパー変異（gatekeeper mutations）と呼ばれるものと種類が異なり酵素（enzyme）を非活性にするようです。なので表に記載されてる変異に対しては阻害するという理解で良いように思えてきました。

ある研究報告では、Pirtobrutinib投与によってC481S変異以外に36のBTK変異が発現したとあるので、表に記載されている変異がすべてではないものの、大きな差別化につながる報告になりそうです。

「最も多く見つかったのはゲートキーパー変異 T474I/F/L/Y (35%)、次いでキナーゼ障害変異 L528W (18%)、および BTK タンパク質の ATP 結合ポケット近くにあるその他の未知の変異でした」
ttps://www.targetedonc.com/view/pirtobrutinib-decreased-the-emergence-of-btk-c481-clones-in-patients-with-cll

>>No. 107

スッキリさん、Rokkoさん、おはようございます
T474I変異はPirtobrutinib耐性のなかでも代表的な変異のようなので、それに対して効果あるだけでもPirtobrutinibとの棲み分けできるかと思ったのですが、お二人の解釈どおりだとすると更にスゴイことになりますね

実際の患者に投与してみないとわからないことはあるにせよ、MDアンダーソンと組み、こういう耐性の研究と並行して治験実施できることでスクリーニングや治験の精度も高くなり期待できそうです

おはようございます
ピルトブルチニブ耐性と比較するとここら辺の変異との比較でしょうか

V416L: No
A428D: No
M437R: Yes(very weak)
T474I: Yes
L528W: No

T474I変異の阻害で差別化できる可能性が出てきましたね。
以前どなたかがこれら変異の発現率の割合の資料を掲載してくれてたと記憶していますが、見つけることができませんでした。。

おはようございます
カルナではないですが、上場創薬バイオ3社の座談会

ttps://www.youtube.com/watch?v=g-e-fPU-FWk&t=3183

>>No. 7326

スッキリさん、おはようございます

GS-1811も、tgcさんが下で書かれているGS-9716も、ともに2021.8にclinicaltrials.govに2021年8月開始予定として登場しています。そこから募集開始の更新に至るまで、20日と１か月半、この違いは施設によるのか、力の入れ方か、たまたまなのか。

いずれにしても年内の期待はできそうですね。早ければ3Q決算前後となれば、明日からはそれを意識した動きになるかもしれません。

それと、もっと早く気が付けばよかったのですが、どうもclinicaltrials.govよりも下記サイトの方が更新が早いように感じています（絶対そうとは言えませんが。下記URLをそのままGoogleで検索すると10月9日って出てくるんですよね）チャンスを逃しました。。

https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT06082960

おはようございます
それは、DGKζの阻害ではなく、ギリアドがもつ他のがん免疫のパイプラインとの併用を選んだと理解しています。ζを阻害する方がT細胞活性化の効果あるという論文もあるようなので、どうなることか

これ、個人の希望的観測です。いずれにしろ治験登録された以上、明日からもいつ来るかわからないマイルストーンを意識した展開になりそうですね

特にカルナは朝や場中にきたりするので、なおさらです

たしかBMSもDGKαとζの両方を阻害する化合物を治験入りさせています。この２つを同時にうまく阻害できるなら相乗効果がありそうですが、はたしてその選択性はいかほどか

吉野社長が「DGKαはギリアドの哲学のようだ」みたいなことを話されていたかと記憶しています

bayerはDGKαiとDGKζiの両方がP1入りしてますね。どちらもDKFZ（ドイツがん研究センター）との共同研究によって生まれたとのこと。ただ独占販売の前にはカルナからDGKを仕入れていたようです

GS-9911の競合である前者はclinicaltrials.govによれば、施設登録は複数あるものの現在のところ実際に募集中なのは1拠点でした

またギリアドがカルナのDGK10種類全部を押さえたのは、化合物の選択性を確認するためらしく、そういった経緯から治験で先行はされていますが、併用治験で始まることも含めてギリアドがDGKαiではファーストかつベストになる可能性は十分にあるかと思います

おはようございます
AS-1763の方は、フロリダ州タンパのMoffitit Cancer Centerでも募集が始まったようです。把握できてる施設としては6件目（cancer.govの情報）

GS-9911はギリアドに任せて、カルナも着実に進めています

keicarnaさん、おはようございます

待望のマイルストーン（期待を込めて3Q決算発表前後、2000万ドルと予想）が入れば、直近の増資懸念が後退し好循環への転換という展開も見えてきます。次の資金調達戦略は間違わないでほしい

ちなみに私はこの抗CCR8抗体（GS-1811）とDGKα阻害剤（GS-9911）の組み合わせがとても強力なのではないかと考えているのですが、こちらの併用治験はまだまだ先の話になりそうですね

GS-9911の被験者募集開始がいつ頃になるかについて、同じように単剤およびZimberelimabとの併用でP1を開始したCCR8モノクローナル抗体のGS-1811（こちらもファースト・イン・クラス期待）がサンプルになるかと思います。

ClinicalTrial.govでのGS-1811の治験情報履歴はこんな感じです
・2021.08.16(08.11） 最初のPost。Location情報なし
・2021.09.01(08.31)　テキサス州Next Oncologyで募集中
・2021.10.04(09.30)　テキサス州Mary Crowley Cancer Researchで募集中
・2021.11.03(11.01)　テネシー州Oncology, PLLCで募集中
（中略）
・2023.10.04(10.03)　アメリカ国外を含む計15か所で治験中。募集前も1件

あくまで参考ですが、さすがギリアド。シエラやバイオノバ、それとAS-1763みたいにはならないと信じていいでしょうか

夏の個人投資家説明会で吉野社長が「ギリアドはGS-9911をキー化合物と考えているようだ」みたいなことを話されてましたが、こうやっていきなり併用試験が始まると言葉に真実味がありますね

ちょうど1年半前の2022.4.14のdeep diveで示された併用データも抗PD-1抗体とのものでした。かなり時間をかけて準備してきたことがわかりますね

いつも情報ありがとうございます。ついに来ましたね

こんばんは

大した話ではないのですが、米国でのがんの治験だと、下記サイトでも調べられることに気が付きました。AS-1763も、clinicaltrials.govとは違う施設が1件登録されてます。ボルチモア

https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search

またMDアンダーソンにも専用の治験情報サイトがありますね。こちらもAS-1763が登録されてました。

https://www.mdanderson.org/patients-family/diagnosis-treatment/clinical-trials.html

その他各施設ごとにサイトがあったりして、意外とこれらの方が早いのかもしれませんね。GS-9911もclinicaltrials.govよりどこかで先に公開されたり、とか思った次第です。

おはようございます。少し個人的な印象も含めて昨日の説明会の補足です

AS-0141についてですが、私の理解だと投与前の患者の通常細胞を摂取し投与後と比較した結果、80mgでもCDC7を阻害した。40mgでも１名しか実施してないが確認できた。つまり人体の細胞内でもAS-0141の40-80mgの投与によってCDC7の活性を抑えることが確認できたとのことです。そこからがん細胞に対しても同様だろうと推測できると言っていたかと思います。年内に血液がんに対しても治験を始めるということから、カルナ側はそこまで投与量が減ったことに対してはネガティブにとらえていないと感じました。

また質疑応答で「推奨用量・用法を求める」という文言の「用法」は新たに追記されたと指摘された方がいて、それに対しては「５日投与２日休み」で実施を「７日連続投与」でも問題ないと判断しているというような回答がされていました。

訂正

・最近のレポートではCSUは000円奥の潜在的な市場規模が
⇒7000億

半休にして参加しました。おもにパイプラインについて
参加された方の補足・訂正お願いします

AS-1763
・治験が円滑に進めやすく、P2後の迅速制度がある米国でのを選択
・Nitin Jain医師が大変興味を持ってくれ、熱意をもって対応してくれている
・Jain医師は中堅の現役バリバリの助教授、将来上市された頃に教授となってAS-1763を使ってくれることを期待
・医師が決まり、施設との契約や倫理委員会など時間がかかりご心配をおかけした
・他にも6月のASCOで他社のBTK阻害剤のポスター発表をし評価が高かった先生が2名参画（吉野社長も今年のASCO参加したとのこと）
・Jain先生からMDアンダーソンの基礎系の先生を紹介され、耐性の問題を共同研究している
・この耐性の初期研究と、治験概要の2つを12月のASHで発表予定（発表者はMDアンダーソン）

AS-0871
・MADパート投与後、目に見える副作用はなかった
・P2は自己免疫疾患の専門家がいる企業と共同研究または導出
・最近のレポートではCSUは000円奥の潜在的な市場規模があると報告されている
・速報データはIRしない（ような感じ。もしかしたらすでに手に入れているかも？）
・確定データは10月頃入手を予定。適当な学会がないので発表の仕方を検討中
・自己免疫の先行する薬剤に出ている肝障害などはBTKiではなく個々の薬剤の問題と考えている（レミブルチニブは出てない）

AS-0141
・拡大パートでは2，3のがんに絞る
・今年中に血液がんの治験も始めたい（東病院）
・国内で、それもがんセンターで治験しているので米国に比べ費用は安い
・80mgで効果あり。40mgも効果確認できたが1名しか実施していない

GS-9911
・併用のキー化合物という位置づけ（のようだ？）
・効果を高めるための併用試験の計画を立てているのではないかと予想
・併用も一気に始めるのではないかと予想
・今年中のINDを期待
・昨年までの創薬支援のDGK独占販売は、DGKαの選択性を確認するために10種独占した

STING
・ターゲットをどれにするかを検討している
・来年くらいにINDを期待

住友
・ガードが固くて詳しいことは言えない
・前臨床に進む化合物を探索中

導出済みの化合物については、少しはレポートや会話はあるものの、カルナ側の期待や予想という感じでした。

今後の資金調達は、適切な時期に適切な方法で、とのこと。。