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JUST BREATHEの審査中の昨年10月に、BARDAがBioAegisとNLRP3の抑制効果などを持つゲルソリンによる2000万ドルのARDS第2相契約を結んだ。ここは前からBARDAと敗血症の契約結んでいたが、成果を出せないまま、ARDSの契約したけど何か不思議な感じ。NLRP3の抑制効果を期待しつつ、新規データ取るほどでないと判断したのか? 一方、エーザイだったか、エリトランのTLR4阻害を期待し、敗血症治験を行ったが第3相で失敗(コロナも結局断念)。細胞表面のTLR4だけでなく、細胞質の経路の遮断もしなければという説があったようだが、細胞質の経路の一つはNLRP3か。 イブジラストは、MIF阻害作用により、TLR4とNLRP3の両経路を阻害するので、抗炎症作用、サイトカインの抑制の効果が大きく、その結果がヒツジ塩素などで見られると思う。いずれ、それが明らかになると思う。個人的意見。
◆Hydronidone in…
2024/05/31 10:27
◆Hydronidone induces apoptosis in activated hepatic stellate cells through endoplasmic reticulum stress-associated mitochondrial apoptotic pathway ヒドロニドンは小胞体ストレス関連ミトコンドリアアポトーシス経路を介して活性化肝星細胞にアポトーシスを誘導する 初版:2024年5月28日 要約 背景とねらい ヒドロニドン(HDD)は、肝毒性を低下させるために開発された新規ピルフェニドン誘導体です。これまでの動物やヒトでの研究では、HDD治療が肝線維化を効果的に弱めることが実証されていますが、その根本的なメカニズムは不明のままです。本研究は、小胞体ストレス(ERS)に関連するミトコンドリアアポトーシス経路を介して、活性化された肝星細胞(aHSC)にアポトーシスを誘導することにより、HDDが抗線維化効果を発揮するかどうかを調べることを目的としています。 メソッド 四塩化炭素(CCl4)および3,5-ジエトキシカルボニル-1,4-ジヒドロコリジン(DDC)誘発性肝線維症モデルをin vivo研究に使用しました。In vitro試験は、ヒト肝星細胞株LX-2を用いて実施されました。aHSCに対するHDDのアポトーシス効果を、TUNELおよびフローサイトメトリーアッセイを用いて調べました。低分子干渉RNA(siRNA)技術を用いて、目的遺伝子の発現をダウンレギュレーションしました。 業績 HDD治療は、両方のCClでaHSCのアポトーシスを有意に促進しました4-およびマウスおよびLX-2セルのDDC誘導されたレバー線維症。メカニズム研究により、HDDがERSを誘発し、その後IRE1α-ASK1-JNK経路を活性化することが明らかになりました。さらに、ミトコンドリアから細胞質へのシトクロムcの流入が増加し、ミトコンドリアの機能不全を引き起こし、最終的にはaHSCのアポトーシスを引き起こしました。特に、siRNAによるIRE1αまたはASK1の阻害は、aHSCにおけるHDDのアポトーシス促進効果を部分的に消失させました。