haku

昨日のALS NEWS TODAYのAndrea Lobo氏の”TPN-101 improves ALS/FTD caused by C9orf72 gene mutations Transposon Therapeutics plans Phase 3 trial for PSP; hopes for one for ALS/FTD”の記事を期待して読みましたが、内容は過日のTransposon社のリリースの範囲内でしたね。
要するに、病態生理学的根拠や中間試験結果から考えて、ALS/FTDにもますます期待が持てそうで、“hopes for one for ALS/FTD”ですが、
やはり、Transposon社のDennis Podlesak氏のコメントである“Based on the groundbreaking study results shown by TPN-101 in both PSP and ALS/FTD, we plan to rapidly advance TPN-101 into a Phase 3 registration study for the treatment of PSP, and potentially ALS/FTD as well, pending final confirmatory study results”で、同社の今後の動きに注目して期待するしかないようですね。

>>No. 2335

「馬はなぜ人参が好きなのか？」についてのYahoo知恵袋のベストアンサーは、
・・・農家から規格外で出荷出来ない人参をトラック1台分以上貰い、馬に毎日与えたところ、2日目くらいから 人参だけ残す様になったとのこと。本当に好きなら、人参以外を残すのではないでしょうか？
でした。
PVでいくら宣伝しても、馬はもう“人参は食べなくなった”ようですね・・・

>>No. 2332

ありがとうございます。
あの“総額3億ドル以上のライセンス契約”の話を聞いた時、だったら、支払いは当然マイルストーンになると誰もが考えていたと思います。でも、蓋を開ければ、今もって払われていないことを考えると、“支払いの条件・基準が通常とは異なる”と考えざるを得ません。
さらに、TPN-101の開発治験が順調に進んで、承認申請をする頃には、物質特許や製剤特許が切れて、だれでも自由に開発できる状況下で、“総額3億ドル以上”の根拠は何か、まさしく、（この契約金が嘘でなければ）七不思議です。
これらを踏まえて、オンコリスやBMSがセンサブジンの非臨床試験（製剤、安全性試験）や臨床薬理試験（5－6試験が申請に必要）をどの程度終了しているのか、今後どの程度の追加試験が必要なのか、そのための経費は等々、これらはブラックボックスです。
現時点で、申請に必要な資料の譲渡の対価が“総額3億ドル以上”ではないかと推測しておりますが、いずれにしても、BMSが申請に必要な非臨床試験や臨床薬理試験を終了しており、これら資料がオンコリスに戻ってきていることを祈ります・・・

>>No. 2331

もう一つ、
重篤な疾患の治療に向けた薬剤の開発と審査を迅速化するためのFDAのプロセスである、“ブレークスルーセラピー”は、既存の治療法に比べて少なくとも1つの臨床的に重要なエンドポイントで実質的な改善を示す予備的な臨床データがある場合に適用されます。
この制度の最も重要な点は、部分的な審査と相談ができることと、より効率的な開発と審査の迅速化です。これは、企業側からのリクエストが必要で、リクエスト後、60日以内に結果が判明とのことです。
ですから、今回のP2試験に基づいて、TPN-101がPSP治療薬のブレークスルーセラピーに指定されたら、Transposon社は自社で開発する可能性が高いと思われます。いずれにしても、あと数ヶ月が注目です。

>>No. 2310

comさん、結局は「分かりません」でしたが、長文、お疲れ様でした。
今回の案件は、一般論でなく、“センサブジンの特殊性”から考えなければなりません。手元の資料から、発表されている情報を整理しました。

センサブジン（旧名、フェスティナビル）は、2006年6月にイェール大学からオンコリスが独占的実施権を取得し、2009年9月29日に米国での物質特許が登録され、2014年5月1日に日本で製造特許が登録されております（特許存続期間は2028年12月まで）。ちなみに、同剤の物質特許は、日本で24年2月まで、米国で25年7月までです。
2009年2月10日に、オンコリスが米国で実施したP1試験の結果が学会で発表され、フランスでのP2が進行中であることが9月29日に発表されています。2010年12月20日に、全世界を対象とした独占的な権利をブリストル社（BMS-986001）がライセンス契約を締結し、2014年4月4日に、同契約が解約されたことが発表されています。さらに、2016年3月8日に、同剤の導出活動を実施するのは年内を目途に終了する予定であることをオンコリスが説明しております。
以上を踏まえて“オンコリスの権利の範囲”について考えると、まずは同剤の開発には“用途特許が全て”であることが分ります。さらに、将来、同剤をFDAの申請資料（製剤等を含む前臨床試験等）は、オンコリスやBMSによってFDAに登録されていると思いますが）について、Transposon社がこれにアクセスする権利が重要であり、これが“総額3億ドル以上のライセンス契約の中身“ではないかと考えております（承認申請に必要な前臨床・臨床試験の中身がより重要ですが）。
となると、同社の契約金支払いのマイルストーンは“一般的なライセンス契約”とは当然異なってくることになり、臨床試験のマイルスーンでなく、承認申請のマイルストーンが重要となってくるのではないかと考えます（これらはM&Aにも複雑に絡んでくることから、M&Aは簡単でない？）。
まあ、言い換えると、今回の親権は“生みの親より育ての親”ですね・・・

>>No. 2307

う〜ん、つまるところ、Transposon社の経営者が“TPN-101の位置付け”をビジネスとしてどう考えているかです。
以前から、「うまくいったら、どこかの会社に売付けて、それなりの利益を得て撤退する」のか、いや、「今回のP2試験結果は、病態に基づいた同社の理論が的中し、同剤は難治性の神経変性疾患治療のパラダイムシフトになる。もしかしたらAD治療まで可能性があるかもしれない！」と考えているかです。
要は、経営者が「TPN-101の開発は人生最後の大仕事である」と考えているとすると、“アナリスト等が述べているM&A等はないだろう”と言うことです。
今回のPSP試験の最終結果のリリースの中で、同社のビジネス戦略として、“PSP治療薬としてまずは優先的に進めて、早期に承認取得し、PSPに対する有用性が検証できた段階でADを含めた神経変性疾患については考える”のであれば、“FDAと患者団体を味方にして、PSPの開発はTransposon社単独でも何とかなり、それのほうがリターンは何倍も大きく、ダイアモンドの原石の段階で安易な妥協はないだろう”と推測します。
もちろん、PSPのP3試験が成功した場合は、その段階でメガファーマとのPSPの販売提携を行い、日本や中国などの東アジアでの開発、販売の権利は（開発の段階で）日本の専門の会社にサブライセンスするかもしれませんが・・・

>>No. 2305

実は、ご指摘のトランスポゾン社についてのQ&Aの社長の回答から、今回のことを書きはじめましたが、話がややこしくなるので、その部分は割愛して載せました。私の考えは以下の通りです。
もし、トランスポゾン社が“PSPを先行して、優先審査で早期の上市を考えて開発する”のであれば、CROを使えば不可能ではないですが、これには多額な準備金と開発の経験者が必要ですね。また、IPOは必須でしょうね。
言い換えると、TPN-101をどの程度ブラッシュアップして、最終的にどれだけ儲ける気があるかでしょうか。「まあ、このくらいで良しとするか！」であれば、原石の段階で権利を譲渡するでしょうが、得られる利益は少ないと思います。
さらに、重要なことは、今回のTPN-101のP2の結果が“PSP治療のパラダイムシフトになる”と同社が考えているかどうかであり、もし考えているのであれば、“他の難治性の神経変性疾患に対する可能性を考えずに、中途半端の段階で目先の利益でメガファーマに権利を手放すこと（たとえばM&A等）”はないと考えます。
2023年のPSP治療の総説を先ほど読みましたが、今までの治療薬の臨床研究はいずれも失敗しており、バイオマーカ（NfLやtau）と臨床症状をいずれも改善する薬剤はないことから、“TPN-101が同疾患治療のパラダイムシフトになり、同適応だけでブロックバスター製品になるだろう”と考えております。
ですから、・・・

>>No. 2302

過日のTransposon 社のリリースのDennis Podlesak 氏のコメント「we plan to rapidly advance TPN-101 into a Phase 3 registration study for the treatment of PSP, and potentially ALS/FTD as well, pending final confirmatory study results」の部分で、
オンコリスは「TPN-101をPSP治療における承認申請を目的としたPhase 3登録試験に迅速に進める計画です。この最終的な検証的試験結果を待って、ALS/FTDも同様に次相試験へと進める予定です。」とさらっと訳しておりますが、
この「potentially ALS/FTD as well, pending final confirmatory study results.」の部分は、“ALS/FTDのP3検証試験は、➀PSPのP3検証試験の結果が出るまで待つ、あるいは、②現在のP2試験の結果で有効性が確認してから？”と読み取れますが、“results”と複数であることから、前者と考えられます。
言い換えると、TPN-101は当面はPSP患者に対する承認取得を優先して進めることを意味しています。こうなると、いろいろとビジネス上の戦略が変わってくる気がしましたが・・・

>>No. 2302

原薬や市販後の最終製剤の作製、グローバル試験の依頼・モニタリング・諸対応、申請準備等々を考えると、巨額な資金をCROに投資することで対応することは不可能ではないと考えますが、申請業務もできる多国籍企業のメガファーマに任せた方が賢明でしょうね。手を上げる企業はいくつかあるでしょう。
しかし、将来のADへの適用等を考えると、“ポテンシャルが極めて大きい”ことから、どのようなビジネス形態かは悩ましいところで、現段階ですべて権利を出すことには疑問がありますが・・・

>>No. 2296

もうひとつだけ、

Transposon社の会長兼最高経営責任者Dennis Podlesak氏のコメントにあるように、「TPN-101による画期的な試験結果に基づき、TPN-101をPSP治療における承認申請を目的としたPhase3登録試験に迅速に進める計画です」であれば、
comさんが掲示板2178で紹介され、掲示板2182で述べているように、研究が進んでいる、「米国、EU-4（イタリア、スペイン、フランス、ドイツ）、英国、日本の7地域での同疾患の市場規模は2022年に約83億米ドルで、有病率は約81,000人」であることを踏まえ、これらの地域でのグローバル試験が必要ですね。
ちなみに、掲示板2235で述べたように、Amylyx社が実施中のPSP患者600例を対象としたAMX0035のP3試験（ORION）は米国、カナダ、欧州、日本の100施設です。
以上より、TPN-101の早期の治験実施、承認申請を考えると、次のステップは容易に予想できますね・・・

>>No. 2296

もうひとつ、
2022年9月に米国で承認されたAmylyx Pharmaceuticals社のALS治療薬Relyvrioの1年間の費用は“158,000ドル”だそうです。
メガファーマは、“このような薬剤”を求めていると思います。
ですから、将来を考えると、・・・・

>>No. 2296

まずは、よかったですね。
期待通り、いや期待以上の”矛盾のないデータ”ですね！！
これで、FDAとのEOP2会議後、メガファーマに導出して、グロ－バルのP3の検証試験ですね！

>>No. 2272

長文、拝読しました。
要するに、「薬の用途特許を取得するためには、薬理試験データと臨床試験データの両方が必要であり、特許出願後に新たな情報が得られた場合や、審査官からの質問に対応するために必要な場合は、特許審査の段階で追加のデータを提出できる」ことは間違いない（だろう）。
ですから、最初の計画通りに、Transposon社は「新たに得られた情報として、ポジティブな臨床試験結果を追加提出しただろう」と考え、結果については今後明らかになるといことですね・・・

>>No. 2261

できるだけ長い期間（特許期間20年＋最大5年？）市場を独占し、有利な条件でライセンスアウトするためには、
今回は物質特許、製法特許、製剤特許及び用途特許のうち、用途特許の取得が絶対条件ということですね・・・

>>No. 2268

要するに、「薬の用途特許を取得するためには、薬理試験データと臨床試験データの両方が必要であり、特許審査の段階で追加のデータを提出できる場合がある」で、
そうであれば、この追加のデータ（臨床試験結果）がいつ行われたかでしょうかね？

>>No. 2264

こちらこそ。

私は“特許の駆け引き”については疎いですが、Transposon社からの国際出願（WO2022/197689）の公開が2022年9月22日で、AD/PD™ 2024での発表のリリースが23年11月14日ですね。同学会の抄録の締め切り日はいくつかあり、最初が9月20日で最終が11月8日のようですので、夏頃に出たPSPの中間データに基づいて、特許対応？や抄録提出が行われたのですかね・・・
でも、（一定期間の猶予が認められているとは言え）特許対応？が不明確である時期に、学会の抄録のリリースをした理由、必要性が知りたいところですが、
まあ、これは（秘かに行われたことは）いずれ明らかになるでしょうか。

>>No. 2262

用途特許と臨床試験データについて

用途特許を取得するためには、当該疾患に対する臨床試験データを特許出願時の明細書に記載する必要があります。この臨床試験データは、出願発明の新規性や進歩性を裏付けるエビデンスとして重要な役割を果たします。特に、医薬品分野では、臨床試験データがなければ、出願発明が既知の用途と区別できないと判断される可能性が高いです。しかし、臨床試験データを得るためには、特許出願前に臨床試験を実施する必要があります。この場合、臨床試験の内容や結果が公開されると、出願発明が公然実施された発明として新規性を欠くことになりかねません。このようなリスクを回避するためには、臨床試験の実施にあたっては、以下の点に注意する必要があります。
 臨床試験の参加者や関係者に対して、秘密保持契約を締結する。
 臨床試験の内容や結果を、特許出願前に学術誌や学会で発表しない。
 臨床試験に使用する薬剤の成分や用量を、特許出願前に明らかにしない。
 臨床試験における患者の病状や効果の変化を、特許出願前に詳細に記録しない。
以上のように、用途特許を取得するためには、当該疾患に対する臨床試験データは非常に意味がありますが、同時に臨床試験の実施に伴う新規性の喪失の危険性にも注意する必要があります。

>>No. 2261

今回の特許明細書をみると、ヒトのLINE-1阻害活性について、数多くの核酸逆転写酵素阻害剤のなかでイスラトラビル、センサブジン、エルブシタビンの3剤が突出しています。
しかし、最も作用が強かったイスラトラビルは、過去に安全性に関してFDAからclinical holdを受けたことがあり、現在低用量での併用の臨床試験を実施しており、またエルブシタビンも古い薬で日本でもこの3月で販売中止になるようです。
Transposon社のパイプラインにあるように、同社も新たなNovel NRTIsの研究をしておりますが、とりあえずはセンサブジンがベストインクラスの薬剤であるかと考えます。
これらを踏まえて、当面は類薬の追従はなさそうですが、次に重要なことは、特許でTPN-101の独占販売期間をできるだけ長くすることが必要です。ちなみに、例のNeuroSense社のPrimeC（既存の抗生物質のシプロフロキサシンと抗炎症薬のセレコキシブの配合剤）の用途特許は“2038年まで有効”です。
以上より、TPN-101の新薬開発に際して、“LINE-1阻害活性、及びその臨床応用に関する用途特許の取得”は必須と考えます。

なお、用途特許と臨床試験データの一般に関しては続報で・・・

>>No. 2252

いくつかの核酸逆転写酵素阻害剤のなかで、ヒトのLINE-1阻害活性が突出しているイスラトラビル、センサブジン、エルブシタビンの3剤のうち、しがらみのない薬剤はセンサブジンですね。トランスポゾン社の目利きの良さには再認識しました。
さらに、イスラトラビルの配合剤のHIV感染症のP3試験を実施しているメルク社は、今回のPSP患者でのP2試験結果をどのように考えているか、いろんな意味で興味がありますが・・・

>>No. 2250

情報、ありがとうございました。
私も今まで知らなかったですが、Transposon社からの国際出願（WO2022/197689）の明細書が2022年9月22日の公開日で既に出ているのですね。今回はこの延長の特許情報でしょうか？
この明細書をみると、“いくつかの核酸逆転写酵素阻害剤のなかで、Islatravir（メルク）、Censavudine、Elvucitabineの3剤のin vitroでのヒトのLINE-1阻害活性が突出している”んですね（阻害活性の表も出ています）。また、明細書に想定される疾患も列挙されいます。
いずれにしても、in vitroのデータに、今回の臨床試験データが加わって、最終的な特許取得が出来ればよいのですが・・・