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PubMedサイトの、下記情報がUPされてますね!!❗…🧐 ※PubMed PubMed は、ベイ国保健福祉省 (HHS) Abstrack 【がんにおけるCDK11の治療可能性】 ダリボル・ブラゼク。 臨床医学。 2023年3月 抽象 ヒトサイクリン依存性キナーゼ (CDK) は、細胞周期と転写の進行を指示します。 CDK は腫瘍では調節が解除されており、基本的な細胞プロセスの調節に関与しているにもかかわらず、多くの CDK はがん治療の有望な標的です。 CDK11 は多くの悪性腫瘍の増殖に必須の遺伝子です。しかし、その主要な細胞機能は不明瞭であり、最初のCDK11阻害剤および抗増殖化合物であるOTS964の作用機序は不明であった。 最近の研究では、OTS964 がスプライセオソームの活性化を防止することが示され、プレ mRNA スプライシングの制御における CDK11 の重要な役割が明らかになりました。これらの発見を踏まえて、癌における CDK11 の治療可能性について議論します。 キーワード: CDK11; OTS964; SF3B1;癌;プラジエノリドB;スプライセオソーム;スプライシング。
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欧州血液学会事前抄録の機械翻訳 要約: P1250 タイトル:LAT1経由のアミノ酸流入は、積極的な天然キラー細胞白血病の鉄依存性を調節する 抽象的なタイプ:ポスタープレゼンテーション トピック: リンパ腫生物学とトランスレーショナル研究の背景: 積極的なナチュラルキラー細胞白血病(ANKL)は、フルミナント臨床コースを持つまれな血液学的悪性腫瘍です。いくつかのレトロスペクティブ分析は、併用化学療法を含むL-アスパラギナーゼの有効性を示しているにもかかわらず、疾患の希少性のために確立されたケアの基準はありません。このような状況下で、私たちは以前にANKL病マウスモデル(患者由来の異種移植マウス)を確立し、ANKL細胞は主に肝副鼻腔で増殖し、モデルを分析することによってトランスフェリン補給に強く依存することを発見しました。さらに、肝臓に常駐するANKL細胞は、抗ヒトトランスフェリン受容体1阻害抗体であるPPMX-T003に非常に敏感であることを実証しました。この調査に基づいて、ANKLに対するPPMX-T003の安全性と有効性を明らかにする第Ib/II相臨床試験が進行中です。しかし、肝外ANKL細胞はトランスフェリン受容体の閉塞に耐性があり、ANKLの鉄依存性が局在する環境要因によって決定されることを示しています。 目的: 私たちは、ANKL細胞の鉄依存性を決定する微小環境要因を検出することを目的としました。 方法: ANKLにおけるPPMX-T003由来の細胞毒性に寄与する分子を検出するために、トランスクリプトームとin vivo CRISPRスクリーニングの接続性スコアリング分析が実施された。抗γH2AX抗体とプロピジウムヨウ化物を使用して、細胞周期依存性DNA損傷誘導を評価した。単細胞RNA配列を使用して、S相細胞周期で特異的に発現した分子を検出し、続いて標的細胞ノックアウト分析を行い、CRISPR/Cas9システムを使用してその機能を明らかにした。JPH-203は、ANKL細胞に対するPPMX-T003の抗腫瘍効果に対するLAT1を介した細胞アミノ酸流入の寄与を評価するために使用された。 結果: 私たちは、PPMX-T003の抗腫瘍効果が、トランスクリプトームの接続スコアリング分析によって、従来の細胞毒性剤と同様に、DNA複製依存的な方法でDNA二本鎖切断によって特徴付けられることを最初に明らかにしました。さらに、鉄を必要とする分子をコードする遺伝子を標的とするsgRNAライブラリを使用したin vivo CRISPRスクリーニングは、肝臓に常駐するANKL細胞が、増殖信号開始ではなく、主に細胞周期のS段階でのDNA複製と修復のために細胞外鉄補給に依存していることを明らかにした。したがって、単一細胞RNA-seqを使用してANKLの増殖に寄与する環境要因をさらに調査し、大きな中性アミノ酸トランスポーター1(LAT1)をコードする遺伝子であるSLC7A5がS相ANKL細胞で特異的に発現し、その阻害またはノックアウトはG1停止による成長障害をもたらした。LAT1を介して輸送されるアミノ酸の中で、硫黄含有アミノ酸はANKL増殖の重要な調節因子として注釈され、濃度の低い環境でのANKL細胞は細胞増殖活性と細胞鉄の必要量を低下させ、PPMX-T003に抵抗した。阻害剤JPH-203によるLAT1阻害はまた、ANKLの成長活性を低下させ、PPMX-T003に対する耐性を提供する。 要約/結論: まとめると、LAT1を介した細胞外硫黄アミノ酸流入の量が、ANKL細胞の鉄依存性を決定する重要な環境要因であることを発見しました。これは、肝臓と脾臓に常駐するANKL細胞間のPPMX-T003に対する異なる感度について良い説明を提供します。 腸から吸収された豊富なアミノ酸が含まれています。
【OTSSP167】研究!!❗…
2024/05/26 10:29
【OTSSP167】研究!!❗…🧐 米国では、盛んに研究されていて、極めて高評価ですね!!❗…🤔 NLM (国立医学図書館)公式ウェブサイト内❗blood advancesより!! 血液Adv. 2023年2月14日; 7(3): 422–435。 2022 年 11 月 21 日にオンラインで公開 。doi: 10.1182/ 標題【T 細胞急性リンパ性白血病におけるキナーゼ阻害剤 OTSSP167 の抗白血病特性】 著者情報 コーリー・セス・ブリッジズ、1 テイラー・J・チェン、1 モニカ・パピ、1 カレン・R・ラビン、2、H. ダニエル・ラコラッツァ1、∗ キーポイント ・OTSSP167 は、細胞周期停止とアポトーシスを誘導することにより、T-ALL において抗白血病特性を持っています。 ・OTSSP167 は、T-ALL 患者からの異種移植片における白血病負荷を制御し、標準的な薬物療法との相乗効果を示します Abstract 抽象化抽象的 何かの要約 ・高リスク T 細胞性急性リンパ性白血病 (T-ALL) の小児の治療反応を高めるには、新規薬剤が必要です。 小児T-ALLにおけるMAP2K7-JNK経路の活性化に関する以前の報告に続き、 今回我々は、MAP2K7を阻害することが最近示されたOTSSP167がT-ALLにおいて抗白血病能を有することを証明する。 OTSSP167は、T-ALL細胞株のパネルに対して用量依存性の細胞毒性を示し、IC 50はナノモル範囲(10~50nM)であった。 OTSSP167 は、少なくとも部分的に MAP2K7 キナーゼ活性の阻害とその下流基質である JNK の活性化の低下に関連して、T-ALL 細胞株でアポトーシスと細胞周期停止を誘導します。 mTOR や NOTCH1 などの他の白血病 T 細胞生存経路も阻害されました。10 mg/kg OTSSP167 の毎日の腹腔内投与は忍容性が高く、マウスは血液学的毒性を示さず、細胞ベースの異種移植モデルにおけるヒト T-ALL 細胞の増殖の減少に効果的でした。 同じ用量の OTSSP167 は、3 つの患者由来異種移植片の血液、骨髄、脾臓における白血病負荷を効果的に制御し、生存期間の延長をもたらしました。 OTSSP167 は、デキサメタゾン、L-アスパラギナーゼ、ビンクリスチン、エトポシドと組み合わせると相乗的な相互作用を示しました。 我々の発見は、T-ALLにおけるOTSSP167の新たな抗白血病特性を明らかにし、小児T-ALLにおける治療反応を高め、再発を減らすための補助薬としてのOTSSP167の使用を裏付けるものである。 【NLM (国立医学図書館)は図書館として、科学文献へのアクセスを提供します。NLM データベースに含まれていることは、NLM または国立衛生研究所による内容の承認または同意を意味するものではありません。】 bloodadvances.2022008548 PMCID: PMC9979715 PMID: 36399528