あーるえぬ(rnr)

以前話題にした蛋白質分解のNurixがギリアドと追加契約
2019年契約締結時の一時金4,500万ドル
最大約23億ドルの開発・販売マイルストーン
に加えて、
1,500万ドルの契約延長料
最大7,350万ドルの前臨床マイルストーンと将来のライセンス供与に伴う支払い
将来の開発・承認・販売マイルストーンとして最大17億ドル

これでマイル総額が$4000M以上、追加の前臨床マイルだけでも100億円規模
ギリアドのNurixとカルナの契約の差が示すように、カルナはまだまだ子供扱い。
フェアバリューなんて妄想でしかない。

天祐さん、こんばんは。
導出にかかる時間を強調している感じだと、0871の営業も難航しそうなので、
天祐さんも懸念されているように、QIPを付けない半値MSSOは覚悟した方が良さそうですね。
その時の株価によっては、さらに25%ルールを超えてくる可能性すらありますが、社外取締役がザルなので余裕で承認されるのでしょう。。
説明資料にあるように、2008年から2023年まで、増資により100億円もの大金を調達し、15年という年月をかけてもまだ、ひとつも上市できていないどころか、臨床試験に到達できたのはつい最近で、有効性を示したプログラムはひとつもないのがカルナの現状です。
そして株価は、分割補正した公募価格が1100円で、現在500円以下。
これでも役員報酬の正当性を主張できるのでしょうか。。
人材流出を懸念するなら、結果責任として代表だけが減額を受け入れるという選択肢も考えられたと思います。
臨床試験で有効性を示してから、相応の報酬を主張して欲しいものです。
もし、しっかり結果で示すことができれば、上限の2億どころか4億報酬でも良いと思います。
赤字のパイプライン型バイオベンチャーの場合、近年のPBR1割れが当たり前の米国小型バイオの評価から、臨床試験で有効性が明らかになるまでは、市場はゼロ評価が今の標準だと考えています。

繰り返しますが、結果を出せるまでは、ゼロなんです。

天祐さん、jyunkoさん、総会のレポートをありがとうございました。興味深く拝読いたしました。

QIPに関する山本取締役の回答で、天祐さんがおっしゃっているようにキャンターの言いなりだったというのが想像できますね。
QIPスキームをしっかり理解していれば、このような回答はありえないでしょう。

> （質）QIP実施後に海外機関投資家の持ち株比率が大きく下がっているのはどういうことか？

この質問は、QIPが実質的に機能していなかったのではないか？という問いかけだと思いますが、
的外れな回答となっています。
20回のQIPで25%希薄化しているため、その分を取得した外国法人が規約通りに保有を継続していれば、株主分布における外国法人の割合は最低でも20%程度になるはずです。
これは、QIPが機能していないことの証左であり、QIPと株価の下落は無関係という過去の社長の主張に反しています。
これは、これまでの株主と会社との間のディスコミュニケーションを象徴するようなやり取りですね。

また、下限価額を半値に設定するということは、
・しばらく株価を上げるようなカタリスト（材料）はない
・半値まで下げないと海外投資家は買ってくれない
という市場へのメッセージになっていることを理解すべきです。
市場への誤解を避けるために、より丁寧な説明が必要であるにもかかわらず、それを怠っている問題があります。

他にも色々書きたいことはありますが、とりあえずこの辺で

割合開示されましたね。過半数まであと10％ちょい必要か。。

AACRより、CLL向けBTK阻害剤の開発状況が表にまとまっていたのでメモ

CFON-026、これまた強敵になりそうなやつが。。
Crossfire Oncology のEPriLプラットフォームは、キナーゼ分解薬の開発にも使えるみたいですね。

ちなみにピルトブルチニブの日本販売は日本新薬がやるみたいですね。

IFM Dueは、cGAS Inhibitors, STING Antagonistsはとあるので、cGAS/STING経路をターゲットとした複数プログラムだと思います。
あと、ロイヤリティの記載がないので、ロイヤリティ無しの契約かもしれません。
単純にカルナの契約規模と比較することは難しいですが、
メガファーマが導入するほどポテンシャルがあるターゲットということです。
絵に描いた餅的な契約金総額よりも、一時金に比重を置いて契約を決めて欲しいです。

カルナの化合物は、FRTX-10の資料から、共有結合の非競合的STING拮抗薬なのかな？
カルナのこれまでのキナーゼ阻害剤とは方向性の違う化合物で面白いです。投与量や頻度が少なく済みそうな一方で、懸念点は副作用になるのでしょうか？

2022年の平均報酬額は有村さんが追加になっているはずが、
XBRLのデータでは、対象となる役員の員数が、5名ではなく4名になっていたので、高く算出されているかも

小野薬品もDGKαζ 阻害剤を開発中なのか。。

他社との比較以外に、従業員給与との格差も気になっています。
従業員平均707万円(四季報より)、役員平均4000万円以上
連結従業員数67名として、従業員の人件費が47,369万円
役員報酬総額16,946万円だと、役員と従業員を合わせた全報酬の1/4以上が役員報酬となります。
カルナは一般的な製造業の役員報酬の平均がなんちゃらと言っていましたが、
同規模の赤字企業でこの報酬比率はどうなのか？

ただ高額報酬けしからん、というわけではなく、
ちゃんと成果(黒字)を出してから貰うべきものなのでは？と。

ノバルティスはIFMのSTINGアンタゴニストの取得オプションを行使。(オプション契約自体は一時金$90M,マイル総額$745Mかな？）
IFMのパイプラインのコメントをみてもSTINGアンタゴニストのポテンシャルはブロックバスター級
"cGAS/STING（環状GMP-AMP合成酵素、インターフェロン遺伝子の刺激因子）経路は、細胞質内DNAを感知する機能を持っており、これは細胞の危険信号であるとされます。その後、この経路は強力な炎症反応を引き起こします。この経路を活性化させる突然変異は、人間においてアイカルディ・グーチェ症候群（AGS）、生後早期に発症するSTING関連血管症（SAVI）、COPA症候群、全身性エリテマトーデス（SLE）の一部など、様々な重篤な自己炎症性および自己免疫性疾患を引き起こす可能性があります。ミトコンドリアの機能不全の状況下でのような、異常なcGAS/STING活性化は、非アルコール性脂肪肝炎症（NASH）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、加齢関連黄斑変性（AMD）、パーキンソン病などのより一般的な疾患の基盤となっています。"

参考までに
時価総額100億台以下のレンジで、上場歴が長いバイオをピックアップして役員報酬の推移をグラフ化してみました。
（ソースはEDINETで、ほぼAIにコードを書いてもらいましたｗ）
赤線がカルナですが、異常値のオンコリスを除くと高い水準であることがわかりますね。
一方、ラクオリアが異常に安いｗ


データが間違っているようであればご指摘ください。

スッキリさん、情報ありがとうございます。

CDC7阻害は間接的なMYCの分解薬であると。
そして、TP53/RB1変異を持つがん細胞でNE転換の抑制に効果的ということなので、
既存の標準治療薬と併用できれば、治療抵抗性の発現を遅らせ、奏効期間を延長できる可能性がありそうです。
肺がんや前立腺腺がんで、相乗効果となる標準治療薬が見つかれば、大化けするかもしれませんね。

ドイツメルクがエボブルチニブの開発を中止

### 翻訳
#### 序論
細胞分裂周期7（CDC7）は、DNA複製の開始と細胞周期進行において重要な役割を果たす、高度に保存されたセリン・スレオニンキナーゼです。多くのがんタイプの無制御な増殖を引き起こすCDC7の異常な発現が報告されており、CDC7阻害剤はがんの新規療法の開発に大きな可能性を提供するかもしれません。Monzosertib（AS-0141）は、CDC7の強力で選択的な、経口で利用可能な小分子阻害剤であり、現在、固形腫瘍の治療のための第I相試験で評価されています。前臨床がん細胞パネル研究では、monzosertibは多種多様ながんタイプに対して強力な抗増殖活性を示し、急性骨髄性リンパ腫（AML）細胞株がmonzosertibに最も敏感であることが判明しました。単剤としての治療では、monzosertibはがん細胞内でDNA損傷を蓄積させ、細胞死を誘導します。この研究では、AMLモデルでのmonzosertib単独および他の抗がん薬との併用による抗腫瘍効果を調査することを目的としています。

#### 方法
(略

#### 結果
Monzosertibとアザシチジン、デシタビン、またはベネトクラクスの併用は、in vitroでAML細胞株に対して有意な協調的抗増殖効果をもたらしました。フローサイトメトリーアッセイは、アザシチジンの併用がTHP-1細胞でアポトーシスを誘発し、細胞死を増加させることを示しました。in vivoでは、monzosertibの経口投与は、MV4-11腫瘍を持つゼノグラフトマウスモデルにおいて、単剤およびベネトクラクスとの併用で強力なin vivo抗腫瘍効果を示しました。

#### 結論
選択的CDC7阻害剤であるMonzosertibは、単剤および標準療法との併用で、ヒトAML細胞株に対して強力な抗増殖活性を示しました。Monzosertibは、ヒトAMLゼノグラフトマウスモデルでベネトクラクスと協調的な抗腫瘍効果を発揮します。これらの結果は、monzosertibがAML患者の標準治療薬の抗腫瘍効果を高める可能性があることを示唆しています。

上場時から15年以上
当時から支援してきた株主さんたちからしたら、
500億ラインは約束として最低守るべきラインであって
そこにパフォーマンス・シェア・ユニット制度のようなインセンティブがないと達成する気にはなれません
なんて普通は言えないと思いますが。。

高々1年30％減収を我慢する方が良かったなんてことにならないといいですがｗ

会社側は、こんな対応をしたら他の議案の票に影響するリスクを考えなかったのだろうか。。

（まんまと丑嶋さんの術中にハマっているような？

複数存在する変異体BTKを全て阻害するのが確かなら、理論上ピルトブルチニブに奏効率で勝てるはず。。

「２月２３日　新しいメカニズムの標的分子分解誘導法（２月２１日 Nature オンライン掲載論文）」
ttps://aasj.jp/news/watch/23983
上記で、分解薬がE3ユビキチンリガーゼ複合体の構成分子DCAFsと直接結合するのではなく、
分解薬が標的蛋白質と結合し、構造を変化させることでDCAFsと結合するようになり、標的蛋白質の分解が起こるパターンがあることを解説しています。

GS-9911の作用機序は、単なるATP競合的阻害ではなく、DGKα分解薬っぽいという話が以前ありましたが、ひょっとしてこれと同様の仕組み？