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アルツハイマーの罹患者6000万人だから数千億円でも高いとは思わないけどね。食道癌のザッと100倍。妥当じゃない？

Phase 3 と資金計画
FDA は、Phase 3 を行う際に直接的に資金計画を要求することはありません。 しかし、End of Phase 2 Meeting やその他のやり取りの中で、資金計画に関する質問や議論が行われる可能性はあります。
FDA が資金計画に関心を示す理由
治験の継続性: Phase 3 は大規模かつ長期にわたるため、十分な資金がなければ完遂できないリスクがあります。 FDA は、治験が途中で頓挫しないよう、資金計画の妥当性に間接的に関心を持ちます。
データの信頼性: 資金不足により治験が中断されたり、データ収集が不十分になったりすると、結果の信頼性に影響が出る可能性があります。
資金計画に関する議論の可能性
End of Phase 2 Meeting の質疑応答の中で、FDA が資金計画について質問することがあります。
治験実施計画書 (IND) に、資金源や資金調達計画の概要を含めることで、FDA に対して透明性を示すことができます。
資金計画の準備の重要性
FDA とのコミュニケーション: 資金計画に関する質問に答えられるよう準備しておくことで、FDA に対して信頼感を与えることができます。
投資家やパートナーへの説明: 資金計画は、投資家やパートナー企業との交渉においても重要な要素です。 信頼性の高い資金計画を提示することで、プロジェクトの成功確率を高め、資金調達をスムーズに進めることができます。
資金計画に含めるべき情報
Phase 3 の費用見積もり
資金調達方法とスケジュール
Contingency plan (資金調達が計画通りに進まなかった場合の代替案)
資金調達オプション
ベンチャーキャピタル
パートナーシップ (大手製薬会社など)
政府助成金
株式公開 (IPO)
結論として、FDA から直接的に資金計画を要求されることはありませんが、Phase 3 を成功させるためには、しっかりとした資金計画を立てておくことが重要です。

このチームには、ジェフ・ベゾス氏とユーリ・ミルナー氏が支援する秘密のアンチエイジングベンチャーであるアルトス・ラボの研究者が含まれており、同社は最近、加齢関連疾患におけるLINE-1を不活性化するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用について記載した特許を申請した。 「彼らがこのことに固執していることに私は驚かない」とウェーバーは言う。 「今、多くの人がその方向に沿って考え始めていると思います。」

昨日の、記事全文読めますね。かなりいい内容ですよ。　
　https://www.nature.com/articles/s41587-024-02215-1

創薬スタートアップ、疾患治療のために「ダークゲノム」中の隠れたウイルスを探る
マイケル・アイゼンスタイン
Nature Biotechnology 2024年4月17日掲載
要約:
創薬に取り組むスタートアップ企業が、ヒトゲノム中に存在する古代ウイルス様の遺物に注目しています。これらの遺物は、神経変性疾患、癌、自己免疫疾患、さらには老化に対して、抗体、ワクチン、抗レトロウイルス剤を用いた新たな治療法を提供する可能性を秘めています。
詳細:
この記事は、ヒトゲノムの「ダークゲノム」と呼ばれる領域に潜む古代ウイルス様の配列に着目した創薬スタートアップの取り組みを紹介しています。これらの配列は、長い進化の歴史の中でヒトゲノムに取り込まれたウイルスの痕跡であり、タンパク質をコードする能力は失っているものの、疾患との関連が示唆されています。
創薬スタートアップは、これらのウイルス様配列を標的とした治療法の開発を目指しています。例えば、抗体やワクチンによってこれらの配列の発現を抑制したり、抗レトロウイルス剤によってウイルスの複製を阻害したりすることで、疾患の進行を食い止めたり、症状を改善したりすることが期待されています。
記事のポイント
ヒトゲノムの「ダークゲノム」には、古代ウイルス様の配列が数多く存在する。
これらの配列は、神経変性疾患、癌、自己免疫疾患、老化など、様々な疾患と関連している可能性がある。
創薬スタートアップは、これらの配列を標的とした抗体、ワクチン、抗レトロウイルス剤などの治療法の開発を目指している。
この研究の意義:
この研究は、これまで着目されてこなかった「ダークゲノム」に潜むウイルス様配列が、新たな創薬ターゲットとして有望であることを示唆しています。これらの配列を標的とした治療法の開発は、様々な疾患の治療に革新をもたらす可能性があります。

レトロトランスポゾンは、ゲノム内で移動し、変異や疾患を引き起こす可能性のあるDNA配列です。以下は、レトロトランスポゾン由来の病気の例です。
癌:
白血病: レトロトランスポゾンの活性化は、白血病などの血液がんの発症に関連しています。
固形腫瘍: レトロトランスポゾンの挿入は、さまざまな固形腫瘍、例えば乳がんや大腸がんなどにおいて、癌遺伝子の活性化や腫瘍抑制遺伝子の不活性化を引き起こす可能性があります。
神経変性疾患:
筋萎縮性側索硬化症 (ALS): 特定のレトロトランスポゾンがALSの発症に関与している可能性が示唆されています。
アルツハイマー病: レトロトランスポゾンがアルツハイマー病の進行に影響を与える可能性があるという研究結果があります。
その他の疾患:
血友病A: レトロトランスポゾンの挿入が、血液凝固因子VIIIの遺伝子に影響を与え、血友病Aを引き起こす場合があります。
ポルフィリン症: レトロトランスポゾンの挿入が、ポルフィリン症の原因となる酵素の遺伝子に影響を与える場合があります。
免疫不全: レトロトランスポゾンが免疫系の遺伝子に影響を与え、免疫不全を引き起こす可能性があります。
重要な注意点:
レトロトランスポゾンはゲノムの進化において重要な役割を果たしており、全てのレトロトランスポゾンが病気を引き起こすわけではありません。
上記の疾患は、複数の要因が複雑に絡み合って発症するため、レトロトランスポゾンが直接の原因であるとは限りません。

AGS（アイカルディ・ゴーティエ症候群）は、グルコセレブロシドという溜まったものをセラミドへ分解する酵素グルコセレブロシダーゼの欠損によって、肝臓が腫れて脳がやられる病気である。非常に稀少な疾患であるが、ゴーティエ病とパーキンソン病が関係するという話がある。ゴーティエ病は劣性遺伝子疾患で、2 組とも変異があると発症する稀な先天代謝異常症で、原因遺伝子はGBA遺伝子であることがわかっている。
そして、この遺伝子の変異を１つだけ持っている人の一部でパーキンソン病を発症することが多い（オッズ比 28 倍）というのは以前から報告されており、パーキンソン病との関連が疑われていた。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＊AGSの治験結果がパーキンソン病のメガファーマへのサブライセンスのトリガーとなるのでは？

腫瘍溶解性ウイルス療法が犬の癌細胞に有効であるかどうかはまだ不明です。我々は、ヒトアデノウイルス血清型 5 に基づいて、テロメラーゼ特異的腫瘍溶解性アデノウイルス OBP-301 および p53 アームを持つ OBP-702 を開発しました。OBP-301 および OBP-702 は、さまざまな種類のヒトがん細胞に対する治療可能性を持っています。最近の報告では、ヒトアデノウイルス血清型 5 がイヌ癌細胞に対して細胞変性効果を誘導することが示唆されており、OBP-301 および OBP-702 はイヌ癌細胞に対する治療効果が期待されています。さらに、ヒト乳がんに臨床的に使用されている CDK4/6 阻害剤(パルボシクリブ)が腫瘍溶解性アデノウイルスの複製を促進することが報告されており、CDK4/6 阻害剤の組み合わせが腫瘍溶解性アデノウイルスの治療可能性を促進することが示唆されています。この研究では、単独療法および CDK4/6 阻害剤との併用療法における犬乳がん細胞に対する OBP-301 および OBP-702 の治療可能性を調査しました。
結果: OBP-301 および OBP-702 は、CMT-U27 細胞および AZA-CB 細胞に対して細胞変性効果を示しました。 OBP-702の抗腫瘍活性はOBP-301の抗腫瘍活性よりも優れていました。パルボシクリブと OBP-301 の併用は、CMT-U27 細胞および AZA-CB 細胞に対する単独療法と比較して、より強力な抗腫瘍効果を示しました。 E1A および p53 の発現は、ウイルス処理した CMT-U27 細胞および AZA-CB 細胞において用量依存的に増加しました。 OBP-301およびOBP-702の腫瘍内投与は、模擬治療と比較して皮下CMT-U27腫瘍の増殖を有意に抑制した。

近々、テロメライシンの商用製造移行のIRが出るのか？

ブラウン大学のジョン・セディビーがラミブジンで動物実験をしてアルツハイマーに逆転写酵素阻害剤が効くという理論を構築して、トランスポゾン社がその理論に乗ってラミブジンよりも効き目のある逆転写酵素阻害剤を探していたところにOBP-601がヒットした。確かラミブジンより脳内移行性が数十倍高かった？ちなみにアンドリュー・サトリンは元アメリカ・エーザイの副社長でアルツハイマー治療薬のの開発責任者じゃなかったかな？アルツハイマーや神経変性疾患のプロ中のプロです。今回のトランスポゾンの治験計画等も彼が考えたのではないでしょうか。

「そーせいが統合失調症で約1000億級の契約締結」とありますが、統合失調症もレトロトランスポゾンに起因すると言われています。　　　　　　　　　　　　　　　　東京大学大学院医学系研究科（分子精神医学講座 岩本和也特任准教授、文東美紀
特任助教）および理化学研究所 脳科学総合研究センター（精神疾患動態研究チーム
加藤忠史チームリーダー）の研究グループは、慶應義塾大学、新潟大学、奈良県立医
科大学と共同で、脳の発達中に、神経細胞のゲノムの中で、LINE-1（ラインワン）と呼ばれる転移因子（レトロトランスポゾン）が増えることが、統合失調症の病態に関わることを明らかにしました。

PSPは病気の進行を止めることも遅らせることすらも出来ない進行性の神経疾患なので、進行が抑えられれば大成功。売られるような内容ではない。売らされた人残念。

「研究の規模と期間により、臨床的な改善は期待できませんでした。」これに反応した？

インビトロで、OBP-702 は、メモリー T 細胞の確立に重要なアデノシン三リン酸 (ATP) を有意に誘導しました。次に、インビボで、マウス膵臓PAN02腫瘍に対するOBP-702局所治療は、腫瘍からのATP誘導およびマクロファージからのIL-15Rα誘導を介してTEMpsを増加させ、TRMおよびTEMの誘導をもたらした。OBP-702 によるこれらのメモリー T 細胞の活性化は、PAN02 両側腫瘍モデルにおいてゲムシタビン + ナブパクリタキセル (GN) と組み合わせても維持され、GN + OBP-702 は顕著な抗腫瘍効果と OBP-702 における TRM の増加を示しました。 -注射されていない腫瘍。最後に、治療済み PAN02 腫瘍の切除後に PAN02 細胞を再接種したネオアジュバント モデルでは、GN + OBP-702 は腫瘍切除後でも長期の抗腫瘍効果をもたらしました。
結論
OBP-702 は、免疫学的にコールドな膵臓がんに対して持続的な抗腫瘍効果をもたらす長期免疫賦活剤となり得ます。

テロメラーゼ陽性腫瘍細胞を標的とするために、hTERT プロモーターが腫瘍特異的ウイルス複製のためにアデノウイルスE1遺伝子を制御するテロメラーゼ特異的複製能を有する腫瘍溶解性アデノウイルスである OBP-301 を開発しました。この研究では、骨肉腫および軟部組織肉腫を使用してウイルス療法感受性を評価するための、緑色蛍光タンパク質（GFP）発現腫瘍溶解性アデノウイルスOBP-401の診断可能性を提示します。OBP-401 を介した GFP 発現は、ヒトの骨肉腫および軟部組織肉腫における OBP-401 の治療効果と有意に関連していました。68 人の患者からの腫瘍標本では、悪性腫瘍および中間腫瘍では、良性腫瘍よりもコクサッキーおよびアデノウイルス受容体 (CAR) および hTERT の発現レベルが有意に高いことが示されました。OBP-401 媒介 GFP 発現は、感染後 24 ～ 48 時間の間に、CAR および hTERT の発現レベルが高い悪性腫瘍および中等度腫瘍において有意に増加しました。我々の結果は、OBP-401ベースのGFP発現システムが、骨肉腫および軟部組織肉腫に対する腫瘍溶解性ウイルス療法の治療効果を予測するための有用なツールであることを示唆しています。

国立がん研究センター：レトロトランスポゾン （Retrotransposon） は、可動遺伝因子（トランスポゾン）の一種であり、レトロトランスポゾンは、自分自身を RNA に複写した後、逆転写酵素によって DNA コピーを作成し、それをゲノムの他の部分に挿入することが知られており、これを「転位（transposition）」と呼ぶ。LINE（長い散在反復配列）やSINE（短い散在反復配列）を合わせて、ヒトゲノムの30%以上がレトロトランスポゾンで構成されている。がん細胞では、一部のレトロトランスポゾンが特異的に転位することが知られており、ゲノム不安定性やがん抑制遺伝子の不活性化に関与していると報告されている。

ヒトではおよそ80～100コピー程度のLine1配列が，高い転移能を持つと推定され，これまでに疾患原因となる挿入変異が100例以上報告されているが，研究の進展に伴い報告例は増加の一途をたどっている5）．最近では，集団内のゲノム多様性に加え，個体内の細胞間でもその挿入位置が異なることがわかってきた6）．これは，生殖細胞のみならず，多くのがん細胞，初期発生や神経前駆細胞といった体細胞においても，Line1の発現量が大きく亢進することと密接に関係している．初期発生時に転移が起こった場合，細胞間における転移場所が異なるため，臓器特異的な疾患原因になる場合もある．

レトロトランスポゾンの活性化を抑制することで、老化を遅らせることが可能になる可能性があります。実際に、いくつかの研究では、レトロトランスポゾンの発現を抑制することで、動物の寿命が延長することが示されています。　　　　　　　　　　レトロトランスポゾンの挿入によって、遺伝子発現が異常になることがあり、これが老化の進行に寄与すると考えられています。

レトロトランスポゾンと呼ばれるDNA塩基配列は、自身のコピーをゲノムの別の部位に再び組み込むことができるが、これはDNA損傷につながることがある。今回、この過程を阻害することで加齢に伴う健康の衰えを防げる可能性があることが、マウスでの研究で示された。

老化した組織や病変が生じた組織には、老化と呼ばれる状態に入った細胞が含まれることが多い。老化細胞は、分裂を停止し、細胞死誘導経路に抵抗性になるだけでなく、炎症性、タンパク質分解性などの生物活性を有する一連の因子を分泌して、組織の機能を障害し得る。老化細胞が分泌するこれらの因子群は、老化関連分泌表現型（SASP）と総称される。老化細胞のこのような性質から、老化に伴う疾患と闘うためにSASPを標的とすることに関心が集まっている。しかし、SASPの構成はさまざまであり、老化細胞が存続している間に変化する可能性がある。また、SASPの発生・進行に関与するドライバー分子は完全に明らかになっているわけではない。このほどブラウン大学（米国ロードアイランド州プロビデンス）のMarco De Ceccoらは、老化「後期」のSASPに関与する重要な要因が、レトロトランスポゾンと呼ばれる休止状態のDNA塩基配列の再活性化であることを突き止め、Nature 2019年2月7日号73ページで報告した。

既存の治療薬とエキソソームを組み合わせると、腫瘍への取り込みが増加し、治療効果が高まります。免疫原性細胞死 (ICD) の誘導も、薬剤単独の場合よりも強力に引き起こされる可能性があります。腫瘍溶解性ウイルス (OV) は、エクソソームと組み合わせることで薬剤としてさらに効果的になります。OV は免疫活性を引き起こす可能性が高くなりますが、エクソソームと組み合わせることで相乗効果を発揮する可能性があります。OV には強力な抗腫瘍効果がありますが、局所投与に限定されたり、抗体による攻撃を受けやすいなど、多くの制限があります。エキソソームへの組み込みによりこれらの制限が克服され、離れた腫瘍に対する効果が可能になる可能性があります。