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投稿コメント一覧 (25コメント)

  • >>No. 642

    久しぶりに興味深い投稿に出会いました。
    いやあ、xgmさんの視点に敬意を覚えました。

    あなたの問いに現時点で明確に答えを出せる人はいないと思います。

    あなたが提示した遺伝子治療臨床研究に関する指針は、現在の当該領域の進歩にかんがみて、今、見直しがされております。ちょうど1年前から。厚生科学審議会 「遺伝子治療等臨床研究に関する指針の見直しに関する専門委員会」がその舞台です。下記のHPの「資料等」のところをクリックしますと、議論の内容が分かります。

    w
    ww.mhlw.go.jp/stf/shingi/shingi-kousei.html?tid=436127

    SB623を現行の規定に照らし合わせて考えますと、遺伝子治療等臨床研究の指針が適応されるかというと、ここには「遺伝子を導入した細胞を人の体内に投与する遺伝子治療等臨床研究については、適用しない。」とあるので、遺伝子治療ではあるけれど”遺伝子治療ではない”ということになるようです。一方で、iPSをtransplantする治療は、遺伝子治療の対象とされています。

    何が何だかわかんないよ~。ですね。

    ところで、この専門委員会での意見もEMAやFDAとは若干異なった意見があるようです。FDAはSB623のような治療は遺伝子治療や再生療法とは切り離して、遺伝子導入細胞の治療薬としての独立したガイダンスを設ける方向にあるようです。と、いうもののFDA内でも異論はあるようですが。

    もう少し、見守ってみますか?

    日本の革新的治療、法の整備も遅れるな。がんばれ~。

  • >>No. 638

    それでは、現在の矛盾に満ちた当局の考え方に立って、一つの回答を作ってみます。

    SB623治療は遺伝子治療には該当しません。

    遺伝子治療には2つのカテゴリーがあります。

    一つは、患者さんの病気が何かの遺伝子の異常により引き起こされている場合です。この時、体外から(正常な)遺伝子を組み込んだベクターを患者さんの体内に導入し、病気に関わる患者さんの遺伝子の発現を抑制したり、あるいはその逆に欠損した情報の発現を補ったりして治療を行う方法です。SB623が現在対象としている患者さんは、脳塞栓や脳血栓症(脳梗塞)あるいは外傷患者です。これらの患者さんは遺伝子に異常があるわけではありません。標的遺伝子に働きかけることを企図した治療ではないので、遺伝子治療にはなりません。また、ex vivoで遺伝子の治療を行っているわけでもありません。

    もう一つは、遺伝子そのものを治療薬として用いる場合です。例を挙げればアンジェスのHGF遺伝子治療薬です。これは遺伝子をプラスミドに組み込み患者さんの体内に導入し、患者さんが必要とするたんぱく質等(growth factor等)を生体内に発現させて、病気の治療を行う方法です。SB623は特定の遺伝子を生体内に導入し、それがコードする蛋白等を発現させることを目的とした治療ではないので、遺伝子治療にはなりません。

    (ここで頭を切り替えてね)

    別の角度から説明しますと。上述したHGFですが、現在日本では2つの異なったHGF治療薬が存在します。一つはアンジェスのHGF遺伝子治療薬です。これは生体内でHGF蛋白が産生されます。

    もうひとつはクリングルファーマが行っているもので、これは遺伝子工学(組み換え)を駆使して、遺伝子操作を行った細胞からHGF蛋白を大量に生産させて、生体外より生体内へHGF蛋白を投与するものです。

    似て非なるものですが、後者は遺伝子治療ではありません。SB623は遺伝子工学の技術を用いて作成した細胞を移植するわけですから、後者に近いかも?

    なお、前者も後者も再生療法になると思います。

    ⇔ じゃあ、iPSは?スキッピング効果を狙った核酸医薬品は?
    答えられないから、逃げようね~。厚労省さん整理してね~。

  • Opdivo併用療法の投稿を見ましたので、関連する情報をpostします。

    日本ではあまり報道されていないかもしれませんが、がん治療におけるOpdivo(抗PD-1抗体)との併用療法剤として、アメリカで注目されているのは、C122-biased agonistという分子です。これは新興バイオベンチャーのNektar社が開発しているもので、Opdivoとの併用療法については、Opdivoの販社である米ブリストル・マイヤーズ・スクイブ(BMS)とオプション付きの共同開発として初期評価がされてきました。この併用効果は適応症も広がるようで、かつ相当効くようです。

    今月(4月)に入りまして、この両社の契約は、Hart-Scott-Rodino Antitrust Improvements Act of 1976 という法律が定める行使期限が切れるのを受けて、世界的な開発・販売提携契約へと進んだのですが、この際BMSはnon-refundableな契約一時金 (upfront payment) として、実に1100億円もの契約金をNektar社に支払いました。BMSがOpdivoの育薬にかける期待の大きさが感じ取れます。現在はPhase I/IIおよびPhase II2本が走っていますが、そのうちの1本 (PIVOT-02) は今年の10月に終わります。

    h ttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02983045?cond=NKTR+214&rank=5

    ちなみにNektar社は、Nasdaq上場のバイオベンチャーではありますが、その総資産は1兆8千億円に達し、日本で言えば小野薬を超えてエーザイにも迫ろうという感じです。アメリカはすごいですね。

    これらの成果が上がってくれば、Opdivoの売り上げは、飛躍的に伸びると展望されています。

    ご参考まで。

    (英文のニュースレターで恐縮です)
    h ttp://ir.nektar.com/news-releases/news-release-details/nektar-therapeutics-announces-effective-date-global-development

  • >組み入れ完了のふたつの治験ては、..........あとは非劣性が確認されればいいわけで

    アメリカで行われている治験は非劣性試験 (non-inferiority trials) なんですか?
    対照群は sham cotrol ですよね。

    理解できない。。。

  • >日本での開発戦略は米国での結果が影響するとの理解ですが。

    SB623が世界に先駆けて日本での承認を目指すということであれば、再生医療等製品などの画期的な新薬を対象とする先駆け審査指定制度を活用すると思うのですが。

    その指定申請をいつ行うのか?あるいはPMDAとのRS戦略相談をいつ頃予定しているのかなどの、具体的な開示が無いのは少々残念です。

    個人的には、米国の成績などは参考にして、日本では非常に小数例での治験を行うのみにして、再生医療等製品等を対象とした期限付き条件付早期承認を狙うのではないかと思いますが。

    *テルモのハートシート:わずか7例
    *アンジェスのHGF:わずか6例

    PMDAとの合意を含めたこれらの進捗について、その都度on timeに開示してくれれば、投資家も安心感、期待感を抱き続けると思うので、株価も安定的に上昇トレンドを続けるのになあ……と、思っています。

    PS: 米国開発が21 Century Cure ActによりPhase 3がスキップできるという煽りの投稿があるようですが、これは法的根拠がありません。技術面での簡素化はできるがスキップはできないと思います。SB623がIND amendmentをかけた時にRMAT申請を行ったということはないと思いますし。アメリカはそれなりに時間がかかると思います or 医療機関ごとの承認というActを基にした新しい展開は選択肢かもしれませんが(先ごろのNew England Journal of MedicineにFDA関係者が寄稿していたと思う)。

  • >なぜなら、承認が1年早まったと仮定してもGMP基準に適合した組織管理体制、品質保証体制、要員確保と教育訓練実績、製造設備のバリデーション&キャリブレーションの実績などを完成させ、行政の査察を受けてなければならない。

    この文章は、少し違っていると思います。

    医薬品の承認というのは製造販売承認です。つまり“製造”の承認を得るためには承認申請までに上記にある検討事項(製造プロセス、規格及び試験方法設定あるいは安定性試験=有効期限の設定、更にはプロセスバリデーション=通常は3ロットなど)はすべて完了するはずです。というより当局のGMP査察(工場及び品質検査のためのラボ)に合格しなければ、承認審査は進みません。これらは承認後に行うものではありません。申請前です。

    SB623はアメリカでも治験が行われている→サンバイオはアメリカの治験に治験薬を供給している→アメリカでは治験薬の製造にもGMP準拠が求められています。すでにGMPで製造しているわけです。製造部門のGMP体制は完ぺきではないかもしれないけれど、整えられつつあると理解した方がよいです。

    スケールアップ等の問題はありますが。(^^)。

    製造については心配ないんじゃないですか…あくまで私見です。

  • >ただ、米国でブレイクスルー通ったら日本の慢性期脳梗塞が一番乗りは無理になるのでは?って質問に対する、サンバイオ側の答えらしいんですよねえ

    サンバイオは日本の”先駆け審査指定制度”を活用しようと考えているんじゃないですか?
    日本の先駆け審査指定制度は「患者に世界で最先端の治療薬を最も早く提供することを目指し…」、様々な優遇処置が設けられていますが。

    もっとも重要な条件は、他国に先駆けて、最初に日本で承認を目指す品目に限られることです。

    違うかな???

  • >>No. 1934

    >ソニアさんの術前症状が麻痺側の腕がよくみなさんもみたことがある屈曲してしまっている状態になっていればこんな疑問を持つこともなかったのですが、ソニアさんの腕はそうではなかった

    なるほどね (^^)。

    確かに脳神経外科の脳血管障害の授業では、上肢の屈曲や下肢の伸展はstrokeの重要なsignes & symptomsであると教わるよね。でも、患者さまの症状は必ずしも典型例のように呈されるとは限らないから、そこのところは難しいし、試験を行った先生の評価を信じるしかないというのがこの世界のルールでもある(医師の評価は神聖にして、他人は侵すことが出来ない) (^^)。

    個人的には、上がらなかった腕が治療後24時間で上がるようになったというのは、会社の説明でも無理があるように感じますし、ソニアさんの映像が全く演出されていないという保証もないわけなので(アメリカはそういうことやるよね)、追試(検証試験)は必要だと思っていますが。

    探索試験というのはケチをつける気になればいくらでもケチをつけられるものですから、現時点での重箱の隅をつつくような指摘はあまり意味がないと思います。

    Phase IIbの比較試験の成績を待つべきだと思いますが。。。。

    わきから失礼 (^^)。

  • 2018/05/03 22:43

    The information of STEMTRA Study on the Clinicaltrials.gov has updated today.

  • >>No. 608

    >ips細胞は日本発なのに何故日本製品が無いのだろう。
    >頑張れ、日本‼

    そうでもないですよ。
    このSKIPの表のタイトルは確かに”欧米で市販されている”ですが、わが国が誇る富士フィルムのiPS cellsやテルモのハートシートなどはきちんと掲載されているじゃないですか (^^)。

    ただし、臨床研究や実際の治療に用いられるiPSを除く”他家”の細胞はないですよね。
    これは。。。日本の法整備の遅れが大きいとも思っています。

    添付はISSCR国際幹細胞研究学会のガイドラインですが、Section 3には他家移植に関するいくつかの提言があります。ここを読むと米国FDAや欧州EMAでは、他家移植時にドナーからstem cellを採取する際の検査や採用の基準はガイダンスに成文化されているようです。

    h ttp://www.isscr.org/docs/default-source/all-isscr-guidelines/guidelines-2016/isscr-guidelines-for-stem-cell-research-and-clinical-translationd67119731dff6ddbb37cff0000940c19.pdf?sfvrsn=4

    もう一つは倫理の問題かな?たとえば、サンバイオで行っているSB623の検討は日本でも治験が行われているようですが、これは他家の細胞を用いているわけですが、このドナーはどんな人?ボランティアから採取したのか、脳死判定された人から採取されたのか?ドナーには報酬金は払っているの?そうだとしたら、それは臓器売買にはならないの?。。。会社は詳細を開示していないんじゃないですか?ある意味では不透明ですよね。

    日本は倫理観においても先進国なので、国民の合意は必要なのかもしれません。

  • >>No. 609

    一つ書き忘れました。それは研究開発に対する公的助成の問題です。

    先の投稿でSB623を例に挙げましたので、ここでも続けますが、SB623は加州のCIRMから数十億円の補助を受けたと、日本や加州のメディアでは取り上げられて、一部は大騒ぎしましたけれど。アメリカでは特に東部では全く話題にもなりませんでした。CIRMが拠出を予定しているcell therapy開発への補助金は、他の治療法にも同程度のものは複数ありますし、そこから将来期待される州税の増加予想などは、あくまでローカルな問題ですから。

    米国NIHが今年度に予算化しているstem cell researchへのファンドは、1,300億円を超えるようです。つまり、感覚が違うんですね。

    h ttps://report.nih.gov/categorical_spending.aspx

    経済大国日本がどうしてそれができないのか?悩ましいところですね。

    余談でした (^^)。

  • >>No. 2374

    >投与された患者さんがどう感じたかがもっとも重要という意見は非常に危険ですね

    Absolutely!

    “患者はときに嘘をつく。診察室のpitfalls。”

    専門医にはprofessional skepticism(職業的猜疑心)があります。
    現時点において、SB623の効果をすべて信じている専門医はいないと思います。(^^)。

    Strokeに掲載されたPhase I/IIaのarticleにもlimitationの注意書きがきちんと書かれていますから、専門家はちゃんと読んでいると思いますよ。(^^)。

  • >>No. 612

    Museの基礎研究や細胞の採取技術は、NEDOの助成を受けて特許化され、現在は三菱ケミカル傘下の生命科学インスティチュートで開発が進められているようですね。

    http://www.nedo.go.jp/news/press/AA5_100177.html

    今年の3月には細胞加工施設も新設というIRがありましたので、十分に事業化可能との判断がされているのだと思います。

    http://www.lsii.co.jp/pdf/20180320-1.pdf

    もしも動物試験での結果がヒトでも再現されたら(その可能性は十分にあると思いますが)日本初の非常に画期的な治療法の確立だと思います。SB623のような頭蓋内投与は必要なくなると思いますし。

    個人的にはかなり期待しています。

    ところで心筋梗塞の再生療法では、第一三共が投資を決定した大阪大学澤教授のクオリプスも注目を浴びていると思います。iPS細胞由来の心筋細胞シートです。

    https://www.nikkei.com/article/DGXLRSP453432_X00C17A8000000/

    この分野での日本の貢献と、新しいベンチャーの創出は、日本の新興企業セクターにもよい刺激となることが予想されますね。これらの会社が株式公開を目指してくれると楽しみなのですが (^^)。

  • >>No. 620

    >SB623のような頭蓋内投与は必要なくなると思いますし。

    すみません。先ほどは心臓の話をしながら脳梗塞の話を混同してしまいました。

    Museは心筋梗塞だけではなく、脳梗塞治療にも期待され、そのエビデンスも出ているということです。

    h
    ttps://www.tohoku.ac.jp/japanese/newimg/pressimg/tohokuuniv-press20151005_02web.pdf

    この分野にも展開してくると思います。

  • >>No. 613

    >なんか、今日はサンバイオの悪口を書いてしまったようです。
    >お気にされなかったでしょうか?

    レスありがとうございます。
    わたしはサンバイオのSB623には非常に興味があります。

    一方で、いろいろと疑問に思う部分もありますので、貴兄と一緒です。
    まったく気にしておりません。

  • >PRO評価で先行したのは米国です。
    >米国 FDA は 2009 年に既に PRO 測定についてのガイダンス Guidance for Industry Patient-Reported >Outcome
    >Measuresを発布しています。

    このガイダンスはPROの重要性について述べたものではないよ。
    まず、FDAがPROに関する最初のドラフトガイダンスを出したのは2009年ではなく2006年の2月です。

    このガイダンスの中でFDAはPROが重要(PRO endpointがNon-PRO endpointより重視される)などということは一言も言っていないよ。

    FDAが言っているのは、PRO endpointで評価された薬剤の有用性をlabel(添付文書)で効能として記載する場合には、そのendpointが適切であるか、観察が適切であるか、あるいは計量や統計学的処理が適正であるか。。。など留意点があり、そのoutcome mesureの取り扱いに関するFDAの考えを指針を提示したのではないですか?

    薬効評価においては客観的な指標 (objective endpoint) と主観的評価 (subjective endpoint) があるわけですが、後者はどうしてもノイズが入りますし、薬効以外の要因が結果に影響することも多いです。

    N=18程度の、しかもone legのopen trialで、subjective endpointについてどうのこうの言うのは、個人的にはナンセンスであると思いますけれど。やはり早期臨床試験においては客観的かつ定量的な指標の結果に重きが置かれるべきだと思います。

  • 2018/05/05 21:53

    >>No. 2444

    >Modified Rankin Scale (MRS) は脳梗塞のP2でも評価項目の一つです。

    でも、secondary endpointです。(^^)。

    この試験がprimary endpointであるFMMSで差が出ずに、mRSで差が出たとしたら、試験としては失敗です (^^)。

    試験設計はFMMSで差が出ることを想定していると思いますし、P IIはまだ探索試験ですから、大きな意味はないと思いますが。。。

    。。。別に言い方をすると、FMMSで勝てばP IIIやらなくていいでしょ、という話は出てくるかもしれない。
    でもsecondary endpointで勝っても、primary endpointで勝たなきゃだめだ、とFDAに言われそうだということかな? (^^)。

  • >>No. 2573

    正解は分からないけれど (^^)、日本人由来の細胞じゃないかもね。
    少なくとも日本の公的 (?)な幹細胞バンクの細胞ではないと思う。

    今年サンバイオと一緒にJapan Venture Award 2018の受賞を受けたツーセルの記事を読むと、ツーセルが本邦初の幹細胞バンク由来の幹細胞商業化を行っていると書いてあるから。

    ツーセルは研究開発費が潤沢な大塚製薬とタイアップして、すでに脳梗塞やアルツハイマー治療にも事業展開を開始したということですので、この分野は激戦ですね。(^^)。

    みんな頑張れ、患者のために。 (^^)。

    h
    ttps://newswitch.jp/p/12490

  • >>No. 2573

    組織適合性についてはいくつかのarticlesを読むと、SB623の非臨床試験(病態モデルでの薬理試験)において、サイクロスポリンを使わなくても特段の拒絶反応が見られなかったので、治験においても免疫抑制剤投与を行わないプロトコールで実施することをFDAと合意したようです。

    HLA分布のことなる異人種間でどうなるのかは分からないけど。

  • >>No. 2665

    面白い投稿があったので、横から失礼 (^^)。

    >支払いは交通費や宿泊費が負担になって治験からドロップすることが無いようにする措置です。

    これは日本の話。アメリカは全く違います。嘘を書いてはいけません。

    わたしはアメリカの病院でローテートを経験しましたが、その時に重症喘息の治験を行いました(頭に穴はあけないけどね)。その時はPI(治験責任医師?)には、1例あたり3000ドルくらい支払われたと思います。治験協力者(患者さま)には1800ドルくらい支払われたと思います。そんな高い交通費はないです。CROから支払われます。

    治験協力者(患者さま)にはデビット・カードみたいなものが手渡されます。被験者は試験計画書に定められた通りに来院し、所定の観察・検査を受けると、このカードには300ドルとか決められた金額が振り込まれます。
    アメリカはそのようなシステムも進んでいます。

    治験協力費は、明らかにインセンティブです。その結果、被験者が医師に媚びを売るようになり、実際より”良くなりました”と申告する例も、事実としてあります。ゆえにDBTが必要なのです。

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