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本庶佑先生のノーベル賞受賞を機に、１年半ぶりに本掲示板を見るようになりました。

本日、「ひるおび」で本庶先生と小野薬品のことを伝えていましたが、本庶先生の著書の内容と事実関係が異なりますので記します。
昨年２月にこの掲示板に書いた内容とほぼ同じです。

本庶先生は、若い頃から免疫学の分野で数々の業績を上げられ、３０代で既にノーベル賞候補でした。
１９８７年に利根川進博士がノーベル賞を取られた時も、免疫学の分野なら本庶先生の方がふさわしいという声は少なくなかったのです。

２００２年にＰＤ－１の論文の発表に先立ち、特許を申請することになりましたが、当時は特許を申請するシステムが京大学内になかったため、以前よりつきあいのある小野薬品に援助をしてもらい、共同出願しました。
出願後、直ちに小野薬品との共同開発を持ち掛けました。しかし、小野薬品は、癌治療薬をこれまで扱ったことはなく、資本規模からしても自社単独で開発するのは無理でした。
そこで小野薬品の担当の方が、日本中の製薬会社をまわって､共同開発を持ちかけてくれました。
しかし、どこからも同意は得られませんでした。
「今まで免疫療法が成功したためしがない。そんなものに手は出せない。」ということで、受け入れてもらえなかったのだと思います。
無名の研究者の依頼ならわからないではないですが、毎年ノーベル賞候補に挙がっている免疫学の第一人者の考えを信じなかったのです。
日本のメーカーの先見のなさが嘆かれます。
海外の製薬会社の日本支社にも依頼しましたが、返事は同じでした。

開発は絶望的だったのですが、本庶先生の友人のアメリカのベンチャー企業のメダレックス社のトップに依頼したところ、二つ返事で「やる」という返事を得たと言うことです。
その時の条件が、「特許の供願者である小野薬品が権利を放棄するか、あるいは専用実施権」ということでした。
最終的にどのような契約になったかは、わかりませんが、小野薬品の特許の権利は実際に存在しますので、本庶先生はこれまでお世話になった小野薬品の権利を守ったのでしょう。

その後、メダレックス社がＢＭＳに買収され、その豊富な資金により治験は急速に進むようになりました。

私は、小野薬品が最後まで本庶先生を信じて協力したこと、本庶先生もお世話になった小野薬品の権利を守ったことをおおいに評価しています。

ひぐらしさん、おめでとうございます。
以前、この掲示板に専門的立場からいろいろと書かせていただいた者です。
本庶佑先生のノーベル賞受賞を知り、様々な情報をこの掲示板で伝えていただいたひぐらしさんに是非おめでとうを言いたくて、１年半ぶりに掲示板を見させていただきました。
本当によかったですね。
これからも、いろいろな情報を株主の方々に伝えて下さい。

免疫チェックポイント阻害剤の未来を考えてみましょう。

現在、オプジーボ、キイトルーダ、ヤーボイの３剤が世界で使われ、そう遠くない時期に抗ＰＤ－Ｌ１抗体３剤、抗ＣＴＬＸ－４抗体１剤が市場に出てきそうです。
免疫チェックポイント阻害剤の有用性はすでに証明されており、将来癌治療の標準薬となるでしょう。

単剤では有効率はそれほど高くありませんので、これらの薬剤の併用もしくは、他剤（分子標的薬、抗がん剤、免疫賦活剤等）との併用が一般的になるでしょう。
先日、本庶先生がオプジーボの効果を飛躍的に高める薬剤として発表されたベザフィブラートは、安価な既存薬ですので、治験が済み次第併用薬として標準的に使われるでしょう。
（臨床試験の際、明らかな差がでれば途中で試験を中止し、併用薬として速やかに認可することがあります。）

反面、多種の癌治療の標準薬とするために、薬価は極端に低くおさえられるでしょう。
薬価が抑えられても、製造、流通等にかかるコストは変わりありませんから、メーカーは薄利を受け入れなければなりません。
特許料は薬価に比例して減りますが、コストというものがありませんから、利益の減少は製造販売より緩やかです。
特許料を払って薬剤を製造販売する会社と特許料を受け取る会社のもうけにあまり差がなくなってくるでしょう。


もし、小野薬品が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の特許料として売り上げの数％でも得ることができれば、極めて大きな意味を持ちます。
世界中の癌治療の多くから広く浅く利益を得ることが出来るのです。
小野薬品にとっては、どのチェックポイント阻害剤が薬効として優位か、どれが主流になるかということは、あまりおおきな意味を持たなくなります。
小野薬品は、オプジーボの売り上げのみにこだわる必要はなく、免疫チェックポイント阻害剤の適応患者の数が増えればそれでよいのです。
逆に、特許料を支払って製造販売する企業は、薬効競争に負ければ、市場での敗退です。
遅れて、免疫チェックポイント阻害剤の市場に参入してきた企業は、低い薬価かからビジネスを始めるので、開発コストの回収は大変です。

競合薬剤の出現や薬剤の優劣に過度にこだわらず、世界の多くの患者さんがますます免疫チェックポイント阻害剤の恩恵を受ることを喜び、先駆者である小野薬品が相応の利益を得ることを冷静に見守りましょう。

先日の中医協総会で、キイトルーダがオプジーボとほぼ同一薬価で認められ、条件付きで非小細胞肺癌へのファーストライン投与が認められました。

メルク側は、キイトルーダの薬効上の優位性を主張されましたが、却下されました。
審査する側は専門家ですから、見かけのデータに騙されることはありません。

以前にも書きましたが、条件を満たす非小細胞肺癌は、多くても１割程度と思います。
セカンドラインの投与でどちらを選ぶかは、薬剤としての優劣がないので、納入価できまると思います。
（どちらが医療機関の経営にとってプラスかという、医学とは関係のない基準です。）

今回の中医協総会でのもっとも好ましい決定は、悪性黒色腫の治療において、化学療法歴を問わずにオプジーボが使えるようになったことです。
化学療法の副作用の悪心嘔吐は、患者さんにとってたいへん辛いものです。
副作用の少ないオプジーボから治療を始めることができるのは、「患者さんファースト」にほかなりません。

副甲状腺機能亢進症の薬剤の話題が出ましたので、ちょっと説明させていただきます。

副甲状腺というのは、首にある甲状腺の周囲にくっついている小さな内分泌器官です。
大きさは、米粒より少し大きい程度です。
副甲状腺は通常４つあり、副甲状腺ホルモンを出して、血液中のカルシウム（Ｃａ）濃度を調節するのが、主な働きです。

腎臓の悪い方は、尿にリン（Ｐ）を排泄しにくくなりますので、血中のＰの濃度が上昇します。
逆に、腎臓が悪いと、腎臓でビタミンＤが活性化しにくくなり、消化管でのＣａの吸収が減り、血中Ｃａ濃度は下がってきます。

腎臓が悪くてＣａ値が下がると、カルシウム受容体がＣａの値の低下を検知して、副甲状腺ホルモンが多く出てきます。
これを、二次性副甲状腺機能亢進症と言います。
Ｃａ値の補正という意味ではよいことなのですが、骨を溶かしてＣａを取り出してきますので、骨を弱くさせてしまうことが問題となります。
また、骨から溶け出したＰとＣａが動脈硬化を促進する可能性もあります。

副甲状腺ホルモンが出過ぎないようにするのが、「カルシウム受容体作動薬」です。
この薬剤がカルシウム受容体にくっつくと、受容体はＣａがくっついたと勘違いして、Ｃａ値は十分に高いと誤判断します。
この作用を利用して副甲状腺ホルモンが出すぎるのを防ぎます。

これまで、協和発酵キリンのシナカルセト（レグパラ）が唯一の薬剤でしたが、経口剤であるため、悪心、嘔吐等の胃腸症状がおこる欠点がありました。
協和発酵キリンが治験しているＫＨＫ７５８０も経口剤であり、副作用が軽減され、同社のシナカルセドの後継薬剤と思われます。
小野薬品のエテルカルセチド（パーサビブ）は、同じ作用機序の薬剤ですが、静脈注射剤ですので、血液透析患者さんに透析時に投与することができ、副作用の胃腸症状も改善されると思われます。

小野薬品のエテルカルセチドは唯一の静脈注射剤であり、全国３０万人あまりの血液透析患者さんには、より投与しやすい薬剤と言えます。
もちろん、血液透析の患者さん全員に投与するというわけではありません。

再訂正です
レダックス社は、メダレックス社の誤りでした。
慌てて訂正すると、また間違いますね。

ご指摘ありがとうございます。
レダックス社は、レダレックス社の誤りでした。

本日は、取引もありませんので、休みの日のちょっとしたお話しです。

本庶佑先生は、今でこそオプジーボの件で有名になりましたが、若い頃から免疫学の分野で数々の業績を上げられ、３０代で既にノーベル賞候補でした。
１９８７年に利根川進博士がノーベル生理学医学賞を取られたときも、免疫学の分野なら、本庶先生の方がふさわしいという声は少なくなかったのです。

本庶先生は、抗ＰＤ－１抗体薬を作る際の苦労を本に書いておられます。

２００２年にＰＤ－１の論文の発表に先立ち、特許を申請することになりましたが、当時は特許を申請するシステムが京大学内になかったため、以前よりつきあいのある小野薬品に援助をしてもらい、共同出願しました。
出願後、直ちに小野薬品との共同開発を持ち掛けました。しかし、小野薬品は、癌治療薬をこれまで扱ったことはなく、資本規模からしても自社単独で開発するのは無理でした。
そこで小野薬品の担当の方が、日本中の製薬会社をまわって､共同開発を持ちかけてくれました。
しかし、どこからも同意は得られませんでした。
「今まで免疫療法が成功したためしがない。そんなものに手は出せない。」ということで、受け入れてもらえなかったのだと思います。
無名の研究者の依頼ならわからないではないですが、毎年ノーベル賞候補に挙がっている免疫学の第一人者の考えを信じなかったのです。
日本のメーカーの先見のなさが嘆かれます。
アメリカの製薬会社の日本支社にも依頼しましたが、返事は同じでした。

開発は絶望的だったのですが、本庶先生の友人のアメリカのベンチャー企業のレダックス社のトップに依頼したところ、二つ返事で「やる」という返事を得たと言うことです。
その時の条件が、「特許の供願者である小野薬品が権利を放棄するか、あるいは専用実施権」ということでした。
最終的にどのような契約になったかは、わかりませんが、小野薬品の特許の権利は実際に存在しますので、本庶先生はこれまでお世話になった小野薬品の権利を守ったのでしょう。

その後、レダックス社がＢＭＳに買収され、その豊富な資金により治験は急速に進むようになりました。

私は、小野薬品が最後まで本庶先生を信じて協力したこと、本庶先生もお世話になった小野薬品の権利を守ったことをおおいに評価しています。

キイトルーダが、肺癌治療のファーストライン治療にも認められますが、中医協の有効性の評価から、
EGFR遺伝子変異陰性、ALK融合遺伝子陰性およびPD－L1陽性（TPS50％以上）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん患者に認められることになりそうです。

では、非小細胞肺癌のどれくらいの割合になるのでしょう。
まず、PD－L1陽性（TPS50％以上）の頻度は、キイトルーダの治験では３割程度でした。
EGFR遺伝子変異陰性、ALK融合遺伝子陰性の非小細胞癌は、腺癌では５０％、扁平上皮癌は９割以上です。
（非小細胞肺癌のうち、腺癌は、男性は４０％、女性は７０％が腺癌です）
さらに、手術不能な進行・再発の非小細胞癌に限られます。

正確な予想は出来ませんが、非小細胞肺癌のうち、キイトルーダをファーストラインの治療に使えるのは、１割程度ではないでしょうか。
残りの９割は、セカンドラインでの治療候補となります。

では、セカンドラインでは、オプジーボとキイトルーダのどちらの薬剤が選ばれるのでしょうか。
現時点では、専門家の間では、薬剤としての優劣は定まっていないと思います。
優劣がない場合は、医学と関係ない要素で決定されます。
その中で、最も大きな要素は、医療機関への納入価格です。
高価な薬剤ですから、納入価の差が１％でもあれば､かなりの金額差となります。

日本の場合薬剤は、製薬会社から卸しへ、卸しから医療機関へと流通します。
医療機関へどれだけの納入価で売れるかを決める最大要素は、製薬会社の卸への仕切価格です。

ここで、大きな、影響を与えるのは、特許料を支払う薬剤と受け取る薬剤の差です。
メルク側は、６．５％の特許料を支払わねばなりません。
日本では、小野薬品がその４分の１を受け取ります。
つまりその合計分、小野薬品は価格競争においてゲタをはけるのです。
（両薬剤の売り上げの比率により、ゲタの％は変わってきますので、ザックリとした計算です。）

海外での流通システムは知りませんが、メルクの６．５％支払い分＋ＢＭＳの４分の３の受け取りが、価格競争のゲタとなります。

特許料は、少ないと思われる方も多いと思いますが､価格競争となった場合、小野とＢＭＳには、かなりのアドバンテージになると思います。

japan様

先ほどの返事の訂正です。
医薬品業界を医・薬品業界と読み違えてました。
医の方です。

いくつかの質問をいただきましたので、まとめて回答させていただきます。


gonzaresuさんへの回答です

ＰＤ－１は、免疫を司るＴ細胞持っている受容体（レセプタ）です。
これは、免疫細胞が暴走して、自己免疫疾患を起こさないようにするための、安全弁のようなものです。

ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－１にくっつくリガンドと呼ばれるものです。
ＰＤ－１にＰＤ－Ｌ１がくっつくとＴ細胞の免疫力が落ちます。
ＰＤ－Ｌ１を持った癌細胞は、この働きを利用して、癌が排除されることを防ぎます。

ＰＤ－１もしくはＰＤ－Ｌ１のどちらかにフタをすると両者がくっつかなくなりますので、Ｔ細胞の機能は保たれ、癌を排除することができます。
ＰＤ－１にふたをするのが、オプジーボであり、キイトルーダです。

このほかに、ＣＴＬＡ－４というレセプタがあります。
Ｔ細胞は、樹状細胞から様々な免疫情報を得て、免疫力をパワーアップさせます。
この情報伝達をストップさせるスイッチが、Ｔ細胞上にあるＣＴＬＡ－４です。
これに対する薬剤がヤーボイで、スイッチを押されないようフタをして、免疫情報の伝達がブロックされないようにします。



stb*****さんとrib*****さんへの回答です。

特許の書類は以下のアドレスで見ることが出来ます。
http://ipforce.jp/patent-jp-B9-5885764
ＰＤ－１だけでなＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４に対しても、小野薬品と本庶先生は特許を持っています。

ＢＭＳと小野薬品の事業に関わるのは、ＰＤ－１とＣＴＬＡ－４です。
ＰＤ－Ｌ１は、直接関係ないことになります。
これは、あくまで可能性ですが、小野薬品はＰＤ－Ｌ１の権利はＢＭＳに渡していないかもしれません。
もしそうであれば、ＰＤ－Ｌ１の特許料は、小野薬品が独り占めできることもあり得ます。
（情報があるわけではありませんので、あまり期待しないで下さい。）



japanさんへの回答です。

お察しの通りです。

全く新しい作用機序の薬剤を作っても、すぐに同機序の薬剤が他社から出現するのは、製薬業界の常であり、仕方がないことです。

先発の会社は、先行している時の利を生かして、新たな分野（ニボルマブで言えば新たな癌）への適応を拡大して利益を確保することでしょう。
特許料の額については、多い少ないの様々な意見はあると思いますが、もらえる企業と支払う企業の差は大きいと思います。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の薬剤を開発している企業も、いずれは小野製薬と特許料の交渉を持たねばいけないでしょう。

ニボルマブ（オプジーボ）は、リンパ球側にある、ＰＤ－１に対する抗体ですが、
抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、がん細胞にあるＰＤ－Ｌ１にくっついて作用します。
あくまで一般論ですが、がん細胞は遺伝子変異を起こしやすいので、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の方が、途中で無効になるリスクが高いと言えます。

ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との混同が多いようです。
ちょっと整理してみましょう。

ＰＤ－１は、免疫を司るＴ細胞持っている受容体（レセプタ）です。
これは、免疫細胞が暴走して、自己免疫疾患を起こさないようにするための、安全弁のようなものです。

ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－１にくっつくリガンドと呼ばれるものです。
ＰＤ－１にＰＤ－Ｌ１がくっつくとＴ細胞の免疫力が落ちます。
ＰＤ－Ｌ１を持った腫瘍細胞（癌細胞）は、この働きを利用して、腫瘍が排除されることを防ぎます。

ＰＤ－１もしくはＰＤ－Ｌ１のどちらかにフタをすると両者がくっつかなくなりますので、Ｔ細胞の機能は保たれ、癌を排除することができます。
ＰＤ－１にふたをするのが、オプジーボであり、キイトルーダです。

ＰＤ－Ｌ１の発現率が高い癌に効果が高い理由もそこにあります。
オプジーボがＰＤ－Ｌ１の発現の低い癌も含めた臨床試験を行い、
キイトルーダがＰＤ－Ｌ１発現率の高い癌に絞って臨床試験を行いました。
その結果、有効率がキイトルーダに見かけ上よいように見え、昨年の暴落となりました。
見かけ上の有効率によって、比較ができないことは明かです。

これからは、ＰＤ－Ｌ１にフタをする薬剤が数社から出てくる予定ですが、小野薬品と本庶先生は、これらに対しても特許を持っています。

回答ありがとうございます。
当事者しかわからない質問でした。
小野薬品と本庶先生にとってより有利な状況になればと期待はしています。

抗ＰＤ－１抗体は、ＢＭＳが主体となたため、今回の訴訟では有利な条件になりました。
将来、抗ＰＤ－Ｌ１抗体で特許を争った場合、ＢＭＳは関係するのでしょうか。
小野薬品と本庶先生だけの特許であれば、より有利な条件で和解できないでしょうか。

書き忘れましたが、請求項１４に抗ＣＴＬＡ−４抗体も含まれていますので、doさんの表の全ての薬剤の特許を持つことになります。

抗ＰＤ－Ｌ１抗体に対しても特許を取っているようです。

http://ipforce.jp/patent-jp-B9-5885764

情報を与えてくれる人がいるのは、ありがたいことです。
それを、どのように判断するかは、それぞれの方の責任です。

ベザフィブラートは、すでに２０年以上使われている薬剤ですので、副作用等で脱落することはありません。
既存薬ですので、極めて有望と思います。

ひぐらし様
いつも正確な分析ありがとうございます。
参考にさせていただいています。

私は、他社がどにようなＩＲを出しているか知りませんので比較はできませんが、小野薬品のＩＲは一般の方にはなかなか理解できないと思います。
投資をされている方の大部分は、医学や薬学の専門家ではありませんので、そのような方にもわかるように説明しなければいけないと思います。
証券会社等のアナリストと言われる方も、科学論文は正確に読めないようです。
その結果、昨年８月のような株価の暴落が起こりました。
解析結果を正確に読むことができれば、キイトルーダより劣っているという結果ではないことがわかるのですが、それを一般の方に求めるのは無理というものです。

小野薬品の方には、一般の方、医学薬学を専門としていない方にもわかるように広報していただくようお願いしたいです。