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  • G党員がF351 中国における2相結果・3相内容および適応拡大、グローバル展開について考えるスレです。

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  • <キャッツ見解>
    肝線維症患者に対する1年間のピルフェニドン投与試験(N=122名)において35%で線維化スコア改善が見られた一方で、ALT/ASTの著しい上昇、ピルフェニドンが原因と考えられる致死的な急性肝不全が2例報告され、F351の副作用が心配されました。

    今回開示されたF351 2相試験の論文で、F351投与群においてもALTの上昇が3例発生、終了基準に従い試験を終了したものの、致死的な急性肺不全の報告がないことが明らかになりました。また、試験前からALT値とウィルス値が高く、F351の影響とは関係ない可能性があるとのこと。

    以上から、F351はピルフェニドンとの副作用の類似性が確認されたものの、その影響は小さくなっていると結論できるのだと思います。また、プラセボに対して、F351群の方が試験の脱落率が高かった件においても、詳細な脱落理由が開示されており、プロトコール違反、コンプライアンス違反など薬に関連するものでないことが明らかとなりました。F351の些細な心配が払しょくされ、良かったです。

  • <論文 Discussion より>
    HE群ではより多くの患者がこの試験から脱落したが、その理由のほとんどはヒドロニドン治療とは無関係であった。ヒドロニドンの忍容性は良好で、プロトコールの中止基準であるALT 8 x ULNまたはベースラインから5 x ULN以上への2週間以上の一貫した上昇により、中止を要するトランスアミナーゼ上昇があった被験者は3名のみであった。また、2名の被験者では、上昇したトランスアミナーゼが試験薬中止後2週間以内に速やかにベースライン値に戻りました。これらのALT上昇の原因として薬物性肝障害が考えられますが、これらの患者は試験登録前に既にトランスアミナーゼが上昇し、ベースラインのHBV-DNA値が高かったため、ヒドロニドンとの関連性はない可能性があります。また、別の2名の被験者は、めまいと中等度の無力症を理由に、自ら試験からの脱落を決定しました。

  • <論文より抜粋③>
    12名の被験者がヒドロニドン投与群から脱落した理由は以下の通りである。
    プロトコール違反(n=2)、コンプライアンス不良(n=4)、意図しない妊娠(n=1)、他県への転居(n=1)、追跡調査不能(n=1)、個人的理由(n=3)(補足表2)であった。試験を取りやめたこれらの患者はすべて2回目の肝生検を経験していない。

  • <論文より抜粋②>
    試験期間中に合計7例(4.17%)の重篤な有害事象(SAE)が発生し、プラセボ群では2例(4.6%)、ヒドロニドン群では5例(5.0%)のSAEが発生しました。ヒドロニドン180mg群および360mg群の2例では、投与4週目にトランスアミナーゼが8xULN以上上昇し、試験薬中止後2週間以内にベースライン値に戻りました。また、360mg群の1例では、投与8週目から12週目にかけてALTが5xULN以上と一貫して上昇していた(補足表6)。3例とも無症状で、血清総ビリルビン値およびプロトロンビン時間(PT)は正常であった。しかし、プロトコールの終了基準に従って試験薬を中止し、試験薬中止後2週間以内に肝実験値異常は改善した。3名とも52週目に2回目の生検を受けず、ITT解析では治療失敗とされた。HE被験者2名はめまいと中等度の無力感のため、自ら治療中止を決定した(補足表2)。

  • <論文から抜粋>
    最近、非盲検臨床試験において、異なる病因の肝線維症患者にpirfenidoneを使用した場合、transient elastographyおよびFibro-Testによる評価で、pirfenidone投与群の35%で線維化スコアが改善することが証明されました。しかし、pirfenidoneはALT/ASTの著しい上昇を引き起こす可能性があり、pirfenidoneに関連した致死的な急性肝不全が2例報告されています。 Hydronidoneは、肝毒性を低減する目的でpirfenidoneを新たに構造改良したものであり、その構造改良により、肝毒性は減少しました。これまでの動物実験で、ヒドロニドンは、CCl4で誘発された慢性肝損傷を有するマウスにおいて、TGF-β1発現を低下させ、ヒドロキシプロリンの生成を減少させ、肝線維化の進行を遅らせることが示されました。11 臨床第1相試験では、ヒドロニドンは1日180~360mgの用量で良好な忍容性を示しました。12 そこで、治療歴のないCHB患者における線維化改善に対するヒドロニドンの安全性と有効性を調べるため、無作為プラセボ対照の第2相試験を実施しました。

  • >>30

    Rockyさん、今晩ニャ。
    ピルフェニドンのALT、AST上昇は致死的な急性肝不全の2例と書いてあるので、重篤有害事象(SAE)という扱いになると思います。

    今回、ご質問を頂いた時点、最後まで服用出来なかった被験者の有害事象が最終評価に含まれるか、含まれないのかが分からずお答えできませんでした。

    なので、推定での答えとなりますが、①重篤有害事象(SAE)を評価に含まないのはやはり臨床試験として有りないのではないか?ということ、②実績:オベチコール酸のP2試験の結果(ttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01265498?term=obeticholic+acid+NASH)において重篤有害事象(SAE)の分母がFASになっていることから、2020年8月17日開示のF351 2相結果において、重篤な有害事象の発症頻度は、投与群間で同程度でしたを持って大丈夫と言えるのではないかと考えます。*プラセボで発生している有害事象がF351でも発生しているのではないかということです。
    ・プラセボ群 4.65%、
    ・F351:60mg/回1日 3 回群 2.38%
    ・F351:90mg/回1日 3 回群 2.38%、
    ・F351:120mg/回1日 3 回群 7.32%)
    ただ、この発生した有害事象が何かは開示されていませんので、おっしゃるようなALT/ASTが原因を否定することはできません。プラセボ群に対してF351の方が離脱者が多いことは事実で、心配されるのはもっともだと思います。私は、その理由として①F351を3回服用する煩わしさ、②短期的に効果を実感できない、改善したのでもう必要ないと止めてしまうと言ったことがあるのでは?と想像しています。素人の回答ですが、これが精一杯です。(=^・^=)

  • >>29

    キャッツさん、
    前回の質問の返事ありがとうございます。
    また教えて欲しいのですが、ピルフェニドンはALT、ASTの著しい上昇を引き起こす
    可能性があると書いてありますが、F351の副作用について、どう思いますか?
    中国での二相の試験者が最後までいかず何人か抜けていますが、試験途中で
    ALTの上昇などの問題のある方は試験中止したのか?なんて
    全くの素人の私が妄想しています。

  • F351 中国の2031年までのマーケット予想と対価が明らかになりました。BCがGNからF351を導入という形です。上市後12年に限定するかわりにロイヤリティをアップなのか、あえてBCに利を与えることで、大きな利益を得ようとしているのか。

    アイスはロイがなかったけど、BCは成長。上場できれば、持分の価値が顕著化。市場の評価がどうなるか

  • >>27

    Rockyさんこんにちは。以前よりy板で見かけておりましたので、初めましては変な気がします(笑)

    さてctdですが、どうして遅いのかは私にも分かりません。開始時は遥か先の2022年頃には上市しているだろうと読んでいたのですが、もう今年がリミット。会社は順調と言っているので堪りませんね。

    この異常な遅さは、患者数や診断の難しさとは考えられないと思います。臨床試験の参加する病院、担当者、cro的なポジションなどのどこかに問題があるはずです。

    いずれRPのように、変更、仕切り直しになる確率が高いと思っています。今回始まるじん肺はその問題となっている箇所が同じでない、および学習によって改善が期待できると思います。

    二相と三相の違いはあまりないような気がしますが、三相の実績の無かったGNIだったので、問題が発生するのはある程度仕方無いとも

    失敗がF351の三相に活かされていると思うしかないです。

  • >>26

    キャッツさん、初めまして、いつも勉強させてまらってます。
    教えて欲しいのですが、何でCTD-ILDの三相はこんなに進まないのですか?
    F351は1年で治験者完了の予定ですよね、
    患者が少ないといえど、あまりにも遅いと思うのですが
    このままだとみんな三相で大渋滞になりそうです。

  • 気がつけばF351 米国 NASH決定。治験デザインや資金源など具体的になれば、思惑が立つ。風が吹く日も近い

  • この短い間にいろいろあったけど結局、F351 中国は2024年2Qというおぼろげな目印から、2023年の被験者登録、2024年2Q終了、11月トップライン、2025年上市目標という見込みが見えてきみした。やったな!とっくに決まってたと思うけどやっぱPⅢ開始が大きいのだろう。

    今回発表のきっかけとなったQ&Aで、早期承認の質問が出ていたので、回答せずではあったが可能性はあると感じた。完全に無ければAFTだよ。フッ。

    CDEばかりに目が行きがちではあるが、社内側ではSOがかかっている。そう簡単に諦めましたなんて無いはずだ。対象者の子会社の社員二名というのが、CDEと交渉している人物ではなかろうか。少数精鋭、シングルタスクの。

    BC上場は創業板、残念。指導v5を本日見たけど、まだ改善が必要だと(笑) 実力なのか?組織再編が必要なのか気になるところ。今回の変更再考は上場ゴールを目指す少数株主の威光な気もする。

    あと少しで本決算かあ。焦点はcullugen費用かな

  • 月曜日の待ちに待ったPⅢ開始 IR。F351の開発の主体は米国に移ったと見るべきだろう。

    昨年のミーティングで適応拡大や早期承認について進捗があれば、今年顕著化することもあるだろうが、現時点、不透明過ぎるので無いと思っていたほうが良いと判断した。

    米国は、何だかんだ動き出すのは2Qぐらいか。ただ昨年一年有って、会社は1QにFDA申請をめざすと言っている。PⅢにメインのキーマンが張り付いていたと言えど、適応症を何にするかは決まっていると思う。うむ、これが総会のときのサプライズかな?

    小規模治験、提携が絡むので、価値の顕著化時期を読むのが、難しいけれど、少しみえてくればこれまで1ミリも織り込んでないので、面白い

    cullugen はパイプライン開始が上場時の価値に、直結するので、市場規模、上場時期が見えてくれば面白い

    BC上場は上場指導完了からなんだけど、いつ終わるのかがまったく読めない。分かるとすれば総会。

    今年の3本柱はいずれも期待できるが、いまだ不透明深し。それでも2024年2QのPⅢゴールの旗が立って目印はできたニャ!

  • 日本の場合。条件付き早期承認制度の適用を希望する場合、製薬企業は申請前に、医薬品医療機器総合機構(PMDA)に▽適用の該当性▽必要な申請データ・パッケージ▽想定される承認条件――などを相談。これらについて両者が合意すれば、PMDAが評価報告書を作成します。その後、企業は評価報告書を添えて承認申請を行い、厚労省が適用の可否を判断。結果を薬事・食品衛生審議会の部会に報告し、了承が得られれば、適用となったことが企業に通知されます。

    →現在のジーエヌの状態は、早期承認制度を希望、相談中というのが、常識的なところだと思うのですが会社からの情報発信は、的を得ていない。株主と大きな考えの隔たりがある

  • 株主のIR問い合わせに下記の回答があったと噂に聞く

    条件付き早期承認はNMPAの判断により決定するものであり、当社が方針の決定をするものではありませんため、詳細につきましてはご容赦ください。

    部分的なところしか知らないので注意が必要ではあるが、解釈としては①GNが早期承認の意思を示した上で待っている。②意思を示さず、NMPAが言ってくれるのを待っているのニパターンが考えられる。いずれも完全に無くなったとは言っていないけれど、意思を示す、示さないを言わないというところは、気に入らない。

    交渉中に変に騒ぎ立てると良くないという雰囲気でも有るのだろうか。日本や欧米での早期承認のフローとは違うのだろうか。ガイドラインはいったい何だったのか。と良くない考えが出てきてしまいます。

    そんなことを考えていたら、やっぱり自分は早期承認についてもっと知りたい、探求したいということに気づかされました。

    総会やIRにいろんな質問をと思っていたけれど、一番知りたいのは、早期承認についてなんだと。自分の心にウソはつけないなと

  • 計画資料の来期売上は158億円だった。よってジェフリーの経常利益予想は厳しいと思う。残念ながら明日、修正するのかもね。

  • 先日取った来期売上予想アンケでは、150億円が多数であった。たいしジェフリー予想の経常は下降修正されてなお25億円。今期15億円予想

    今期よりも大幅に増加が確実なcullugenの費用を吸収して10億円の上乗せである。今期の売上130億円前後から20億円の売上の上乗せでは到底無理だろう

    現時点、F351の売上を合理的に見積もることはできるわけがないし、骨は先日展示会のお知らせがでた程度でまだまだ先。

    となれば、IPFが株主予想よりも大幅に伸びる以外ない。少なくともジェフはそう読んでいるらしい。売上165~200億円ぐらい?

  • 先日承認された遺伝子何とかってやつが、中国の遺伝子情報が外国へ流出するのを規制するものらしいと何となく理解。どうも、中国国内の純粋な企業であれば必要なく、BCのように外国資本が少しでも絡んでいると必要っぽい。

    細かいことは置いておき、この承認からPⅢ開始までどれくらいの期間がかかるのか?に興味が沸く

    GN探索隊からの情報、平和なんとかのサイトの承認一覧のバックナンバーから、他臨床試験の状況を追ってみようと昨晩、試みたものの、言語と検索にヒットしない壁にぶち当たり断念。少し眠い状態で仕事に向かう現在に至る。

    臨床試験タイトルでの検索がダメだった。スポンサー企業からのアプローチのほうが良かったか。しかし時間がない。最近、探索も読み込みも雑。黙って月曜日を待て?それもそうだ

  • 昨晩判明したF351 遺伝子何とかの承認により、いよいよPⅢ開始がカウントダウン。

    時を同じくして、画期的治療薬の初回意志疎通交流だったと推測されるタイプ1会議がフィードバックステータス(会議が終わり回答が出た)に変更。

    初回意志疎通の中では上市計画に関する資料が含まれているため、条件付き早期承認を希望する会社の意思を伝えることができる機会になる。莫大な量の薬の処理を行う当局の状況を考えれば、この初回意志疎通の段階にて初めて正式に相談できた機会だった可能性が高い。

    BCにフィードバックされた今、PⅢ開始と同時に初回意志疎通の結果を発表される舞台は整った。

    F351について考える場ニャ(=・ω・=) 昨晩判明したF351 遺伝子何とかの承認により、いよいよPⅢ開始がカウントダウン。  時を同じくして、画期的治療薬の初回意志疎通交流だったと推測されるタイプ1会議がフィードバックステータス(会議が終わり回答が出た)に変更。  初回意志疎通の中では上市計画に関する資料が含まれているため、条件付き早期承認を希望する会社の意思を伝えることができる機会になる。莫大な量の薬の処理を行う当局の状況を考えれば、この初回意志疎通の段階にて初めて正式に相談できた機会だった可能性が高い。  BCにフィードバックされた今、PⅢ開始と同時に初回意志疎通の結果を発表される舞台は整った。

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