2160 ‐（株）ジーエヌアイグループの掲示板

こんばんは　今日のPROTAC関連ニュースです。

タンパク質分解薬の説明と薬剤耐性などについて書かれている記事の紹介です

内容は専門的で理解を超えていますが、
薬剤耐性を避ける方法として、Cullgen のJianJin氏の研究が紹介されています。

このJian Jin氏の研究は、発表当時米国でも次のように取り上げられていました。

https://medicalresearch.com/cancer-_-oncology/mt-sinai-researcher-discusses-emerging-therapeutic-approach-for-triple-negative-breast-cancer/52425/

このトリプルネガティブ乳がん のPROTACも
トロポミオシンに続いて、Cullgenのパイプラインの一つになるのではないかと思います。

年内の臨床試験を皮切りにCullgenから多くのパイプラインが発表されると期待しています。

(多くの試験費用が必要となりそうですが)



••タンパク質分解に対する耐性の複数のメカニズム••

https://med.sina.com/article_detail_103_2_97046.html

、、、

革新的なタンパク質分解メカニズム

人体には600種類以上のE3ユビキチンリガーゼがあり、現在ほとんどの標的タンパク質分解剤で使用されているユビキチンリガーゼは、CRBNやVHLなどの少数に限られています。
その理由の1つは、CRBNがドサミン薬の実践で検証されているため、このユビキチンリガーゼ用に設計された標的タンパク質分解剤の方が安全であるということです。
ただし、同時に、これにより癌耐性が発生する可能性が高くなり、一部の病原性タンパク質はCRBNまたはVHLを介したメカニズムによって容易に分解されません。

したがって、タンパク質分解剤の開発を拡大する大きな機会は、使用するE3リガーゼの種類を拡大し、特定のE3ユビキチンリガーゼに依存しないタンパク質分解法を開発することです。

たとえば、2019年にNature Chemical Biologyに発表された研究では、ニューヨークのマウントサイナイ医科大学のJin Jian教授のグループが、Ramon Parsons教授のグループと協力して、非常に効率的で選択的なタンパク質分解剤を標的とするMS1943を開発しました。

EZH2を標的とする小分子と親油性基を組み合わせ、この分子がEZH2タンパク質に結合した後、タンパク質の空間的折り畳みコンフォメーションが変化します。
これは、細胞内検出メカニズムによって誤って折りたたまれたタンパク質であると見なされ、タンパク質の分解を引き起こします。

これは、invitroでのトリプルネガティブ乳がんの治療および動物実験で良好な活性を示しています、、、